一种小粒度非布司他的结晶制备方法技术

本发明专利技术涉及一种小粒度非布司他的结晶制备方法。本发明专利技术提供了一种D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，首先将非布司他加入丁酮水溶液中，制备液固比为14～21mL/g的溶液，然后在60～79℃下连续搅拌溶解，过滤，将滤液转移到结晶器内并在60～79℃下保温；再降温至40～50℃，降温速度2～10min/℃，并于降温终点加入非布司他晶种，并恒温养晶1～2h；再重新升温至50～65℃，升温速度2～6min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3h。在经过一个降温、升温、降温程序，过滤，干燥滤饼，得到D50为2～5μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。

A method for the preparation of small-size non Bastian crystals

The invention relates to a preparation method of small size non - Bustan crystallization. The invention provides a method for the preparation of non Bustan crystallization with D50 between 2-5 \u03bc M. first, non Bustan is added into butanone aqueous solution to prepare a solution with a liquid-solid ratio of 14-21ml / g, then it is continuously stirred and dissolved at 60-79 \u2103, filtered, transferred to the crystallizer and kept warm at 60-79 \u2103, cooled to 40-50 \u2103, cooled at a rate of 2-10min / \u2103, and finally cooled Add the non bolstatic seeds at the temperature of 1-2 h, raise the temperature to 50-65 \u2103, raise the temperature at 2-6 min / \u2103, and raise the temperature at the end of 1-3 H. After a cooling, heating and cooling program, filtering and drying the filter cake, the product with D50 of 2-5 \u03bc m and single peak normal distribution was obtained.

【技术实现步骤摘要】
一种小粒度非布司他的结晶制备方法
本专利技术涉及一种小粒度非布司他的结晶制备方法，属于结晶

技术介绍
非布司他（febuxostat），化学名2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。结构式如式I所示。原料药的粒度是固体制剂产品开发和控制的重要因素之一，可能会对最终产品的生物利用度、溶解度、均匀度、稳定性等质量指标产生较大影响，这些影响在难溶性药物中体现的更为显著。此外，原料药的粒度也会影响药物的可生产性，如流动性、总混匀均度、可压性等，最终会影响药物的安全性、有效性。固体口服制剂生产过程中的每一步，包括混合、制粒、干燥、整粒、干燥、包衣及压片等各个阶段都需要对粒度进行控制。非布司他作为一种难溶性药物，其原料药粒径大小对最终固体制剂溶出和吸收的影响尤为显著。日本专利WO2015/063561公开了采用气流粉碎、流体研磨或湿式研磨的方式将粒径控制在100微米以内。非布司他原研公司日本帝人的专利CN1642546A，提供了一种溶出稳定的非布司他固体制剂。在其工艺描述中提出，该固体制剂需将原料药粒度优选控制在3～50μm范围内，若粒径小于3μm，则原料药易发生飞散，不利于操作；若粒径大于50μm，则该制剂的溶出曲线会发生明显偏差。由此可见，原料药粒度对非布司他固体制剂的溶出情况有显著影响。类似地，专利CN1970547A中也提供了一种药物组合物，为了保证该固体制剂的稳定性，也对非布司他原料药粒度进行了控制，将包括晶型H、I、J在内的原料药粒径限制在1～50μm范围内。这也表明了原料药粒度对非布司他固体制剂的质量影响显著。专利CN101474175A进一步细化考察了非布司他原料药粒度对固体制剂的影响，分别将平均粒径范围在1～3.5μm、3.5～10μm、10～20μm、20～30μm、30～50μm的非布司他原料药样品通过湿法制粒工艺加工为固体制剂，进而利用比格犬进行生物等效性试验。结果表明，原料药粒度范围1～3.5μm与3.5～10μm的固体制剂生物等效，生物利用度高且稳定性佳，而其他三个原料药粒度范围的固体制剂生物不等效。该专利认为，对非布司他原料药的平均粒度进行优化和限制是十分必要的。上述涉及非布司他原料药粒度的专利，均是通过机械粉碎或气流粉碎等方式对粒度进行控制，这也是国内外药企目前普遍采用的方式，由于受设备限制，单纯通过粉碎工序很难获得所需粒度分布的产品，还需借助筛分工序才能获得所需粒度分布产品。然而，粉碎过程中往往会存在粒度可调控能力差、批间重现性差、能量消耗多等缺陷，物料筛分容易产生大量废料及粉尘污染等问题。如果能通过结晶过程调控药物粒度分布，不仅可提高生产过程的调控能力，且批间重现性好，过程环保，能量消耗低，有利于工业化生产。综上所述，通过合理设计与科学研究，寻找一种无需粉碎，便可获得不同粒度分布，且工艺稳定性好、重现性佳、能量消耗低的小粒度非布司他结晶制备工艺具有重要意义。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有非布司他制剂的需求，提供一种小粒度非布司他结晶的制备方法。本专利技术的技术方案是：一种D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，包括以下制备步骤：第一步：将任意固体形式的非布司他加入丁酮水溶液中，所得溶液的液固比为14～21mL/g（体积质量比）。第二步：第一步所得溶液在60～79℃下连续搅拌溶解，约需20～30min，过滤，将滤液转移到结晶器内并在60～79℃下保温。第三步：将第二步所得溶液降温至40～50℃，降温速度2～10min/℃，并于降温终点加入非布司他晶种，并恒温养晶1～2h。第四步：将第三步所得溶液重新升温至50～65℃，升温速度2～6min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3h。第五步：将第四步所得溶液降温至20～30℃，降温速度3～6min/℃，并于降温终点恒温养晶1～2h。第六步：将第五步所得溶液降温至35~45℃，升温速度2～6min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3h。第七步：将第六步所得溶液降温至0～10℃，降温速度3～6min/℃，并于降温终点恒温养晶0～3h。第八步：过滤第七步所得，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到D50为2～5μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。优选的，本专利技术第一步所述丁酮水溶液为丁酮与水的混合溶剂，其中丁酮的质量分数介于85%～99%。优选的，本专利技术第三步所述的非布司他晶种由非布司他过200目筛获得，加入量为非布司他起始投料量的5‰～1%。优选的，本专利技术第八步所述洗涤溶剂选自水、乙醇中的一种或乙醇与水的混合溶剂。优选的，本专利技术第三步的降温速率为5～8min/℃。优选的，本专利技术第四步、第六步的升温速率为3～5min/℃。优选的，本专利技术第五步的降温速率为4～5min/℃。优选的，本专利技术第七步将第六步所得溶液降温至4～8℃，降温终点恒温养晶2～3h。本专利技术技术方案中，降温速度为关键工艺参数I，若降温速度过慢，则晶体在高温阶段生长时间过长，晶体粒度增大；若降温速度过快，则晶体易发生团聚结块，导致粒度测定结果较大且产品流动性分散性不佳。回温过程为关键工艺参数II，若无此步骤，则晶体持续生长，小粒度晶体占比过小，产品整体粒度增大。有益效果：本专利技术提供了一种D50在2～5μm范围的非布司他的结晶制备方法，其晶形完整，粒度分布均匀，粒度分布曲线为正态单峰，流动性好，结晶过程摩尔收率在85%以上，避免了微粉化处理引起的能耗成本高、可控性差、流动性下降的问题，且适合工业化生产。本专利技术对非布司他结晶工艺进行了系统研究，获得了粒度D50为2～5μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。本专利技术技术所得产品粉体流动性好，容易分散，稳定性试验证明室温存放8个月各种性能稳定，没有团聚现象，可直接用于非布司他片的制备。由于是重结晶制备的小颗粒非布司他，本专利技术D50为2～3μm的非布司他，不存在飞散的情况，不会对环境产生污染，更容易实现工业化生产以及方便制剂的使用。附图说明图1：实施例1-6所得非布司他产品的粒度分布图。图2：非布司他显微图，左100倍，右500倍。具体实施方式说明：以下实施例和对照例用非布司他为同一批粗品，HPLC纯度为97.89%。实施例1将10g非布司他投入210ml，98%丁酮水溶液中，在65℃连续搅拌溶解30min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在65℃恒温搅拌，然后以6min/℃的降温速度降温体系至40℃，在降温终点加入0.05g晶种后恒温养晶1h。将体系重新升温至50℃，升温速度2min/℃，并于升温终点恒温养晶2h。再次降温体系，以3min/℃的速度降温体系至20℃，在降温终点恒温养晶2h。再次升温体系，以6min/℃的速度升温至35℃，养晶2h后以3min/℃的速度降温至0℃，在降温终本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：/n第一步：将任意固体形式的非布司他加入丁酮水溶液中，所得溶液的液固比为14～21mL/g；/n第二步：第一步所得溶液在60～79℃下连续搅拌溶解，过滤，将滤液转移到结晶器内并在60～79℃下保温；/n第三步：将第二步所得溶液降温至40～50℃，降温速度2～10 min/℃，并于降温终点加入非布司他晶种，并恒温养晶1～2 h；/n第四步：将第三步所得溶液重新升温至50～65℃，升温速度2～6 min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3 h；/n第五步：将第四步所得溶液降温至20～30℃，降温速度3～6 min/℃，并于降温终点恒温养晶1～2 h；/n第六步：将第五步所得溶液降温至35~45℃，升温速度2～6 min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3 h；/n第七步：将第六步所得溶液降温至0～10℃，降温速度3～6 min/℃，并于降温终点恒温养晶0～3 h；/n第八步：过滤第七步所得，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到D50为2～5 μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。/n

【技术特征摘要】
1.一种D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
第一步：将任意固体形式的非布司他加入丁酮水溶液中，所得溶液的液固比为14～21mL/g；
第二步：第一步所得溶液在60～79℃下连续搅拌溶解，过滤，将滤液转移到结晶器内并在60～79℃下保温；
第三步：将第二步所得溶液降温至40～50℃，降温速度2～10min/℃，并于降温终点加入非布司他晶种，并恒温养晶1～2h；
第四步：将第三步所得溶液重新升温至50～65℃，升温速度2～6min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3h；
第五步：将第四步所得溶液降温至20～30℃，降温速度3～6min/℃，并于降温终点恒温养晶1～2h；
第六步：将第五步所得溶液降温至35~45℃，升温速度2～6min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3h；
第七步：将第六步所得溶液降温至0～10℃，降温速度3～6min/℃，并于降温终点恒温养晶0～3h；
第八步：过滤第七步所得，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到D50为2～5μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。


2.根据权利要求1所述D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，第一步所述丁酮水溶液为丁酮与水的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：王冠，孙详彧，姜凯，刘世超，姚岩，王超，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37