γ-烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物及其不对称合成方法和配体技术

本发明专利技术公开了一种γ‑烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物的不对称合成方法，该方法采用廉价镍催化环丙烯酮化合物与α，β‑不饱和酮或与亚胺的[3+2]不对称环加成反应，首次实现了镍催化的C‑C键活化后的分子间C＝X的选择性插入反应，其中，X＝O或N，高收率、高对映选择性且手性可控地得到γ‑烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物，该合成方法新颖，条件温和，底物适用性好，反应简单高效，催化剂廉价易得，降原子经济性好，合成产物易于衍生化，可广泛应用于全合成设计的合成砌块，以及新的手性药物衍生物中，此外本发明专利技术还提供一种配体化合物。

\u03b3 - alkenyl substituted butene lactones or butene lactams and their asymmetric synthesis methods and ligands

The invention discloses an asymmetric synthesis method of \u03b3 - alkenyl substituted butene lactone or butene lactam compound. The method uses cheap nickel to catalyze the [3 + 2] asymmetric cycloaddition reaction of cyclopropene compound with \u03b1, \u03b2 - unsaturated ketone or imine, and realizes the selective intercellular C = x insertion reaction after activation of nickel catalyzed C \u2011 C bond for the first time, wherein, x = O or N, high yield The synthesis method is novel, the conditions are mild, the substrate is suitable, the reaction is simple and efficient, the catalyst is cheap and easy to get, the atom reducing economy is good, the synthesis product is easy to be used in derivatization, and it can be widely used in the synthesis block of total synthesis design, as well as new chiral drug derivatization In biology, the invention also provides a ligand compound.

【技术实现步骤摘要】
γ-烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物及其不对称合成方法和配体
本专利技术涉及γ-烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物及其合成方法，属于化学合成

技术介绍
过渡金属催化的不对称碳-碳(C-C)键活化是实现新型复杂分子构建和转化的有力工具，现有技术中主要采用低价贵金属(TMs，如Rh、Pd、Ir等)实现，镍Ni是丰度更高、更廉价的用于C-C活化的金属催化剂，但报道较少，且主要集中在分子内反应领域，例如，零价镍Ni(0)催化实现基于C-C键活化的分子内非极性不饱和键(如C＝C)的插入再还原消除反应已取得一定进展，该反应2012年由Murakami组报道，以不饱和酮为原料，经C-C活化后能被C＝C选择性插入，但对极性不饱和键(如C＝NorC＝O)的插入却不适用，且无论是采用TMs或是Ni，目前均难以实现基于C-C活化的分子间反应，因而对反应底物结构的选择有较为苛刻的要求，极大地限制了C-C键活化反应的适用范围。γ-烯基-丁烯酸内酯及其衍生物广泛存在于生物活性天然产物中，是实用的天然产物或医药中间体，也是有机合成和精细化工领域的重要原料，目前，催化的γ-烯基-丁烯酸内酯的不对称直接合成尚无有效方法。因而开拓以廉价金属实现的基于C-C键活化的分子间偶联反应，实现复杂分子的高效高选择性构建具有潜在的应用价值和重要的方法学意义，却也充满挑战。
技术实现思路
定义为便于对本专利技术的理解，除非另外说明的，对本文使用的一些术语、缩写或其它缩略语定义如下。<br>“烷基”，单用或与其它基团合用时，代表含1～8个碳原子的饱和直链或支链基团，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基和正癸基等。“烯基”，单用或与其它基团合用时，代表含1～8个碳原子且含不饱和双键的直链或支链基团，包括直链或支链的二烯，例如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯，2-甲基-1，3-丁二烯等。“环烷基”，单用或与其它基团合用时，代表3-7元碳环基团，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“芳基”或’“芳族”，单用或与其它基团合用时，指含有1、2或3个环的任选取代的芳香碳环基团，所述环之间以键连或稠合方式连接，例如：苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、二氢化茚，其可进一步被其它芳基或含芳基的取代基取代。“芳基”或’“芳族”，单用或与其它基团合用时，指含有1或2个环的任选取代的芳香杂环基团，所述杂环上的杂原子为1～3个，相同或不同，选自O、N、S，例如：苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、二氢化茚，其可进一步被其它芳基或含芳基的取代基取代。“杂环基”或“杂环”，单用或与其它基团合用时，代表含一个以上杂原子的任选取代的3-7元环状基团，杂原子选自N、S和O，包括饱和、部分饱和以及芳香性不饱和杂环基团。饱和杂环基团在本文中相当于术语“杂环烷基”，单用或与其它基团合用，其实例包括：氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、苯并噻唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噻嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂基、二氮杂基、氧杂基、硫杂基等、1～3氧杂环己烷基等。部分饱和杂环基团在本文中相当于术语“杂环烯基”，单用或与其它基团合用，其实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、噁唑啉等。芳香性不饱和杂环基团在本文中相当于术语“杂芳基”或“杂芳族”，单用或与其它基团合用，可以为单环，也可以是稠双环，其实例包括：噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、联吡啶基、喹唑酮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基。“杂烷基”，单用或与其它基团合用时，代表含一个以上杂原子的直链或支链烷基，杂原子选自N、S和O，其实例包括：甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、二甲胺基乙基、2-甲硫基丁基等。本文中，如无特别限定，“杂烷基”、“杂环基”中含有的杂原子为一个或多个，优选地，为1～6个，更优选地，为1个、2个或3个，当所述杂原子为多个时，所述的多个杂原子相同或不同。“卤素”，单用或与其他基团合用，例如“卤代烷基”、“全卤代烷基”等时，是指氟、氯、溴或碘基。术语“卤代烷基”代表定义如上的烷基被一个或多个卤素取代，包括全卤代烷基，例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基等。“酰基”，单用或与其他基团合用时，包括以下一些形式：-C(＝O)H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-芳烷基和-C(＝O)-杂芳基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等，酰基上的非-C(＝O)-部分可被任选地取代基取代，包括但不限于被卤素、低级烷基(C1～C4烷基)、芳基或含芳基的取代基取代。“酯”为一类羧酸衍生物，单用或与其他基团合用时，代表-COO-基团，包括：烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基；杂环基氧基羰基，其中杂环基定义如上；酯基上的非-COO-部分可进一步被任选地取代基取代。如本文使用的描述化合物或化学部分被“取代”指化合物或化学部分的至少一个氢原子被第二个化学部分替代。取代基的非限制性实例为本文公开的示例性化合物和实施方案中所存在的那些，以及氟、氯、溴、碘；氧代；亚胺基、硝基；氰基、异氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烯基、环烯基、炔基；低级烷氧基、芳氧基；酰基、硫代羰基、磺酰基；酰胺、磺酰胺；酮；醛；酯、磺酸酯；卤代烷基(例如，二氟甲基、三氟甲基)；可以为单环或稠合或非稠合多环的碳环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；或可以为单环或稠合或非稠合多环的杂环烷基(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；或可以为单环或稠合芳基(例如，苯基、萘基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑酮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基)；或还可以为：芳基-低级烷基；-CHO；-CO(烷基)；-CO(芳基)；-CO2(烷基)；-CO2(芳基)；-CONH2；-SO2NH2；-OCH2CONH2；-OCHF2；-OCF3；-CF3；-N(烷基)(芳基)；-N(芳基)2；此外，当取代基为氧时，是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种γ-烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物的不对称合成方法，其特征在于所述不对称合成方法包括：在零价镍Ni(0)和式L所示配体的存在下，于有机溶剂中，使式1化合物和式2化合物反应，得到式3所示的手性γ-烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种γ-烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物的不对称合成方法，其特征在于所述不对称合成方法包括：在零价镍Ni(0)和式L所示配体的存在下，于有机溶剂中，使式1化合物和式2化合物反应，得到式3所示的手性γ-烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物，



其中，
Ni(0)和所述配体均为催化量的；
R1a、R1b独立地为烷基、芳基；
X为O、NRX，其中，RX为磺酰基、烷基、芳基；
R2为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基；
R3为全氟烷基、芳基、杂芳基、酯基、烷基酰基、芳基酰基、芳基乙烯基；
R4，R5中择一地具有一个不为H的基团，所述不为氢的基团选自烷基、芳基；
R6，R7独立地为H、烷基、芳基、杂芳基；
Z选自H、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂环基，其中，当Z不为H时，Z上的H可以被其相连吡啶环上的邻位取代形成5～6元环。


2.根据权利要求1所述的γ-烯基取代的丁烯内酯或丁烯内酰胺化合物的不对称合成方法，其特征在于，至少满足下列中的至少一项：
R1a、R1b独立地为C1～C6烷基、取代或未取代的苯基；
R1a＝R1b；
RX为对甲苯磺酰基Ts、对溴苯磺酰基Bs、苯磺酰基、甲磺酰基Ms、三氟甲磺酰基Tf、取代或未取代的苯基；
R2为C1～C4卤代烷基、取代或未取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、二茂铁基、C3～C8环烷基、C1～C8烷基；
R3为C1～C4全氟烷基取代或未取代的：苯基、苯基乙烯基、苯甲酰基，吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、酯基、C1～C6烷基酰基；R4，R5中所述不为H的基团为取代或未取代的苯基；
Z选自H、C1～C4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、或者Z与吡啶环邻位的C相连形成苯环；
其中，所述取代或未取代的苯基中所述的取代是指被下列基团中的一个或多个，相同或不同的取代基在苯基的任意位点取代：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基。
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【专利技术属性】
技术研发人员：白大昌，吴芬，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41