可注射水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了可注射水凝胶及其制备方法和应用。所述水凝胶组成包括酰肼基团修饰的透明质酸衍生物HA‑ADH、醛基化及侧链中修饰有邻苯二酚的双功能化透明质酸衍生物A‑HA‑Dop以及醛基封端的聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯三嵌段共聚物A‑PEO‑PPO‑PEO‑A。一方面，醛基封端的A‑PEO‑PPO‑PEO‑A能够自组装成胶束，利用其热敏溶胶‑凝胶转变的特性构建水凝胶第一网络；另一方面，A‑PEO‑PPO‑PEO‑A胶束表面的醛基和A‑HA‑Dop上的醛基，可以与HA‑ADH上的酰肼基团在生理环境下形成酰腙键，构建水凝胶的第二、第三交联网络。通过物理作用力和可逆动态共价键作用力，获得拥有pH和温度双重响应性，快速自愈合，高稳定性，高粘附性，易延展，易压缩的可注射多网络交联水凝胶(HA‑Dop/PF)，可应用于组织修复材料、药物控释等生物医学领域。

Injectable hydrogel and its preparation and Application

The invention discloses an injectable hydrogel and a preparation method and application thereof. The hydrogel comprises a hyaluronic acid derivative modified by hydrazide group HA, ADH, aldehyde and bifunctional hyaluronic acid derivative A catechol HA Dop modified with catechol in the side chain, and aldehyde terminated polyoxyethylene polyoxypropylene polyoxyethylene three block copolymer A PEO PEO PPO PPO PEO PEO A. On the one hand, aldehyde terminated A PEO PEO PPO PEO PEO A can be self assembled into micelles, and the first network of hydrogel is constructed by using the characteristics of its thermal sol gel transformation. On the other hand, the aldehyde group of A PEO PEO PPO PEO PEO A surface of the micelle surface and the aldehyde group of the A ligands can form an acylhydrazone bond in the physiological environment with the hydrazide group on the resin, and construct the second and the cross of the hydrogel. United Network. By means of physical forces and reversible dynamic covalent bond forces, an injectable multi network cross-linked hydrogel (HA Dop/PF) with pH and temperature dual responsiveness, fast self healing, high stability, high adhesion, easy extension and easy compression can be obtained, which can be applied in biomedical fields such as tissue repair materials, drug controlled release, etc.

【技术实现步骤摘要】
可注射水凝胶及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医用材料领域，具体涉及一种可注射水凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
水凝胶是一种可以溶胀的三维材料，通常是由亲水性的天然或合成的高分子聚合物构成的三维网状结构，丰富的水分子散布于网格之中，性质柔软，能保持一定的形状。水凝胶自身含有一定的水分，同时由于亲水残基的存在，还可以进一步吸收水分，直至水饱和状态。水凝胶的生物学性状接近于疏松结缔组织，具有较好的生物相容性，可作为创伤敷料、术后防粘连材料、细胞培养支架、蛋白递送等组织修复材料和药物控释材料，广泛应用于生物医学领域。海洋贻贝可通过足丝粘附在许多类型材料的表面，这种特殊的生物粘附性能是因为贻贝足丝富含具有邻苯二酚结构的粘附蛋白。为了增强水凝胶材料的粘附性能，通常利用化学合成或改性的方法将具有粘附性的邻苯二酚基团引入到生物相容性的高分子链结构上，再进一步通过对邻苯二酚氧化偶联的方法制备具有粘附性的水凝胶。然而，这类制备粘附性水凝胶的方法存在较明显的不足：一方面，可能会涉及细胞毒性物质的引入或产生，如氧化剂高碘酸钠的引入会对周围组织造成毒性，氧化过程中也会有副产物产生。另一方面，由于在氧化交联的过程中会消耗部分邻苯二酚基团，使水凝胶的组织粘附性也受影响，通常表现出差的粘附性和弱的机械强度，进一步限制了邻苯二酚改性水凝胶材料在生物医学领域的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是为生物医用材料领域提供一种具有自愈合，高稳定性和高粘附性的智能可注射水凝胶材料及其制备方法和应用，能够应用到组织工程修复和药物控释等领域。本专利技术通过三嵌段共聚物的热敏溶胶-凝胶转变特性和席夫碱反应，同时引入具有组织粘附性的邻苯二酚基团而制得具有自愈合，高稳定性和高粘附性的智能可注射多网络交联水凝胶材料。该体系由醛基封端的三嵌段聚合物A-PEO-PPO-PEO-A自组装形成胶束，利用其热敏溶胶-凝胶转变的特性构建水凝胶的第一交联网络体系；再通过A-PEO-PPO-PEO-A胶束表面的醛基和酰肼化的透明质酸HA-ADH，以及醛基与邻苯二酚基团双功能化的透明质酸衍生物(A-HA-Dop)上的醛基和HA-ADH上的酰肼基团，在生理环境下发生席夫碱交联反应，形成酰腙键构建水凝胶的第二、第三交联网络体系。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种可注射水凝胶，所述水凝胶组成包括酰肼基团修饰的透明质酸衍生物HA-ADH、醛基化及侧链中修饰有邻苯二酚的双功能化透明质酸衍生物A-HA-Dop以及醛基封端的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物A-PEO-PPO-PEO-A。进一步的，所述醛基封端的三嵌段聚合物A-PEO-PPO-PEO-A自组装形成胶束，构建第一交联网络结构；所述A-PEO-PPO-PEO-A胶束表面的醛基和透明质酸衍生物HA-ADH上的酰肼基团通过酰腙键形成第二交联网络结构；所述双功能化透明质酸衍生物A-HA-Dop上的醛基和HA-ADH上的酰肼基团通过酰腙键形成第三交联网络结构。进一步的，所述HA-ADH、A-HA-Dop和A-PEO-PPO-PEO-A的摩尔比为1:0.3～1.5:0.3～1.5。进一步的，所述HA-ADH的结构如下所示，其酰肼基团接枝率为：11％～49％；进一步的，所述A-HA-Dop的结构式如下所示，其邻苯二酚接枝率为：1％～75％；A-HA-Dop的醛基化率为：12％～73％；进一步的，所述A-HA-Dop中的邻苯二酚基团为3,4-二羟基苯基或3,4,5-三羟基苯基中的一种。所述3,4-二羟基苯基结构式为3,4,5-三羟基苯基结构式为进一步的，所述醛基封端的三嵌段聚合物A-PEO-PPO-PEO-A的结构式如下所示，其醛基化率为：12％～100％；本专利技术还提供了上述可注射水凝胶的制备方法，包括如下步骤：(1)制备酰肼基团修饰的透明质酸衍生物HA-ADH、醛基化及侧链中修饰有邻苯二酚的双功能化透明质酸衍生物A-HA-Dop以及醛基封端的三嵌段聚合物A-PEO-PPO-PEO-A；(2)将制备的三种物质分别加水配制为组份A溶液、组份B溶液和组份C溶液；(3)将组份A溶液、组份B溶液和组份C溶液混合静置，制得水凝胶。所述步骤(1)中，醛基封端的三嵌段聚合物(A-PEO-PPO-PEO-A)的制备方式如下：将三嵌段聚合物PEO-PPO-PEO溶于二氯甲烷中，加入0.2～2.4倍物质的量的戴斯-马丁试剂(Dess-MartinPeriodinane)，在40℃下反应12～24h。反应完成后，待反应液冷却至室温后，通过减压蒸发将反应液除去，再在正己烷中沉淀、搅拌、离心，取沉淀物真空干燥，得到醛基封端的三嵌段聚合物(A-PEO-PPO-PEO-A)。酰肼化的透明质酸衍生物(HA-ADH)的制备方法如下：将透明质酸钠溶于去离子水，加入1～5倍物质的量的EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)/HOBt(1-羟基苯并三唑一水合物)和1～5倍己二酸二酰肼，将反应体系pH控制在4.75之间，在常温下反应24小时，再透析3～5天后冷冻干燥可得到酰肼化的透明质酸衍生物(HA-ADH)；醛基与邻苯二酚基团双功能化的透明质酸衍生物(A-HA-Dop)的制备方法如下：将透明质酸钠溶于去离子水中，按透明质酸钠与高碘酸钠的物质的量之比为1：(0.3～1.5)的量加入高碘酸钠，在避光条件下反应6h，加入乙二醇终止反应，乙醇沉淀，去离子水复溶，常温下在去离子水中透析后冻干，得到醛基化透明质酸钠；在常温下，将上述所制得的醛基化透明质酸钠溶于去离子水中，加入适量的EDC/NHS，调节pH为4～5，活化0.5～3h后，在惰性气体保护下，再按透明质酸钠与盐酸多巴胺的物质的量之比为(8～0.3)：1的量加入盐酸多巴胺溶液，搅拌反应9～36h，在pH为4～6的缓冲溶液中透析2～3天，然后在去离子水中透析，过滤，最后冷冻干燥得到醛基与邻苯二酚基团双功能化的透明质酸衍生物(A-HA-Dop)；所述步骤(2)中，将上述所制得的酰肼化的透明质酸衍生物(HA-ADH)配制成质量浓度为1％～10％的溶液，作为组份A溶液；将上述所制得的醛基与邻苯二酚基团双功能化的透明质酸衍生物(A-HA-Dop)溶于去离子水配制成质量浓度1％～10％的溶液，作为组份B溶液；将上述所制得的醛基封端的三嵌段聚合物(A-PEO-PPO-PEO-A)配制成质量浓度为5％～20％的溶液，作为组份C溶液；所述步骤(3)中，将A、B、C各组份溶液以HA-ADH：A-HA-Dop：A-PEO-PPO-PEO-A的物质的量之比为1:(0.3～1.5):(0.3～1.5)混合倒入模具中，等待数秒至数分钟，形成水凝胶。将上述所制得的水凝胶从模具中取出，得到具有自愈合，高稳定性和高粘附性的智能可注射多网络交联水凝胶。与现有技术相比，本专利技术的有益效果主要体现在：(1)本专利技术制备水凝胶的主要原料为天然本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可注射水凝胶，其特征在于，所述水凝胶组成包括酰肼基团修饰的透明质酸衍生物HA-ADH、醛基化及侧链中修饰有邻苯二酚的双功能化透明质酸衍生物A-HA-Dop以及醛基封端的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物A-PEO-PPO-PEO-A。/n

【技术特征摘要】
1.一种可注射水凝胶，其特征在于，所述水凝胶组成包括酰肼基团修饰的透明质酸衍生物HA-ADH、醛基化及侧链中修饰有邻苯二酚的双功能化透明质酸衍生物A-HA-Dop以及醛基封端的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物A-PEO-PPO-PEO-A。


2.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述醛基封端的三嵌段聚合物A-PEO-PPO-PEO-A自组装形成胶束，构建第一交联网络结构；所述A-PEO-PPO-PEO-A胶束表面的醛基和透明质酸衍生物HA-ADH上的酰肼基团通过酰腙键形成第二交联网络结构；所述双功能化透明质酸衍生物A-HA-Dop上的醛基和HA-ADH上的酰肼基团通过酰腙键形成第三交联网络结构。


3.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述HA-ADH、A-HA-Dop和A-PEO-PPO-PEO-A的摩尔比为1:0.3～1.5:0.3～1.5。


4.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述HA-ADH的结构如下所示，其酰肼基团接枝率为：11％～49％；





5.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述A-HA-Dop的结构式如下所示，其邻苯二酚接枝率为：1％～75％；A-HA-Dop的醛基化率为：12％～73％；



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【专利技术属性】
技术研发人员：彭万佳，杨波，姜于航，宋吉亮，李明，何一燕，顾忠伟，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32