含有吡喃并联吡啶化合物的治疗剂制造技术

一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐具有作为用于治疗原发性震颤、小纤维神经病变、肌张力障碍、与阿尔茨海默病有关的癫痫、与脑肿瘤有关的癫痫或脑肿瘤的药剂的潜在用途。

Therapeutic agents containing pyran parallel pyridine compounds

A compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has potential use as a medicament for the treatment of primary tremor, small fiber neuropathy, dystonia, epilepsy related to Alzheimer's disease, epilepsy related to brain tumor or brain tumor.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有吡喃并联吡啶化合物的治疗剂
本专利技术涉及一种用于治疗与阿尔茨海默病有关的原发性震颤、小纤维神经病变、肌张力障碍、癫痫，与脑肿瘤有关的癫痫，或脑肿瘤的药剂，该药剂包含具有α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体抑制作用的吡喃并联吡啶化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
技术介绍
原发性震颤是一种病理性疾病，主要在摆姿势和行动时仅表现为震颤，没有因果因素，包括既存疾病、器官异常、创伤和用药史。在许多情况下，原发性震颤在大约40岁时发展，随着衰老而加剧，并持续一生。发病频率随年龄增长而增加。对于原发性震颤的发作，发现伴有家族性趋势的原发性震颤常常在常染色体显性遗传中传递，并被称为家族性震颤；以及在老年人中发展的原发性震颤被称为老年性震颤。尽管药物治疗主要针对原发性震颤进行，但是原发性震颤的保险责任范围内证明具有功效的唯一药物是普萘洛尔(propranolol)，其被治疗指南推荐作为首选药物(参见非专利文献1)。然而，具有哮喘、心动过缓、糖尿病、心力衰竭或嗜铬细胞瘤等并发症的患者具有普萘洛尔的禁忌症。虽然该指南还建议将抗癫痫药扑痫酮(primidone)作为首选药物，但扑痫酮会引起副作用，包括嗜睡和镇静。由于有关效果或副作用的问题，56.3％的患者停止服用这种首选药物，并使用抗癫痫药等，例如氯硝西泮、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林作为佐剂(参见非专利文献2)。然而，这些药物尚未完全证明具有功效并且可能需要使用多种药物或药物转换，并且还存在副作用的发展问题，包括心动过缓、低血压、头晕、镇静、体重增加、疲劳、嗜睡、共济失调和恶心，因此目前没有足够令人满意的治疗剂(参见非专利文献3)。已知酒精可减轻原发性震颤的症状，并且其长期使用会导致高风险的酒精中毒(参见非专利文献4)。尽管存在许多如上所述的现有药物的情况，但是具有日常生活困难和QOL显著降低的患者是已知的(参见非专利文献5)，并且开发对于原发性震颤有效的药物是一直以来的需求。虽然原发性震颤的病理机制尚不清楚，但是原发性震颤被认为是中枢震颤(centraltremor)的一种。已给予哈马林(哈马林)的动物用作原发性震颤的动物模型。通过哈马林诱导在行动时4Hz至12Hz的震颤，并且使用用于治疗原发性震颤的药物减弱震颤。哈马林具有诱导下橄榄核的神经元活动同时激发的作用，因此预期这是产生震颤的原因(参见非专利文献6)。虽然之前的报道称2,3-二氧代-6-硝基-1,2,3,4-四氢苯并[f]喹喔啉-7-磺酰胺(NBQX)(AMPA受体和红藻氨酸受体的拮抗剂)抑制哈马林动物模型中的震颤(参见非专利文献7)，但是已知还没有对震颤具有抑制作用的吡喃并联吡啶化合物。小纤维神经病变(SFN)是一种新的疾病概念，是指周围神经病变中的主要具有小纤维损伤的一组病变。周围神经包括由运动神经和感觉神经组成的躯体神经，以及非自主控制体内器官功能的自动神经系统，并且这些神经受损的疾病被称为周围神经病变。据报道，2.4％的一般人群和8％的55岁或以上的人受影响，因此存在极大数量的患者(非专利文献8和非专利文献9)。感觉神经和自动神经根据髓鞘的存在与否、纤维的厚度以及传导速度的差异大致分类为Aβ、Aδ和C纤维(非专利文献10)。Aβ纤维各自是具有髓鞘且直径大的纤维，并且涉及快速神经传导并且主要传递触感和压觉。Aδ纤维各自具有髓鞘，其直径小于Aβ纤维的直径，并且传递相对快速的热感和痛觉。C纤维各自是缺少髓鞘且直径小的纤维，并且在感觉神经中传递持续且缓慢的内脏疼痛和温度，并控制节后自主神经纤维中的自动神经。传导速度主要在周围神经病变的测试中测量，但这种方法主要仅检查大Aβ纤维的功能。然而，随着诊断技术的最新进展，用皮肤活组织检查来检查小纤维(Aδ纤维和C纤维)损伤的方法已经变得普遍。与此相关，提出SFN作为疾病概念，指示主要是小纤维受损的一种外周神经病变，并且已经变得普遍。SFN由各种基础疾病引起，例如包括糖尿病、HIV感染等在内的代谢疾病，淀粉样变，药物或毒物诱发的疾病，以及特发病(非专利文献11)。对于SFN患者，发现感觉系统的异常，例如疼痛、灼烧感、刺痛感和麻木(非专利文献11)。当自动神经中的小纤维受损时，发现干眼、口渴、直立性头晕、催汗功能障碍(sudomotordysfunction)等(非专利文献12)。这些症状在精神和物理感官上大大降低了这类患者的QOL，特别是疼痛强烈影响QOL(非专利文献13)，因此疼痛的消除是治疗的重要目标。对SFN进行的临床研究很少，既没有证明具有强效镇痛作用的药物，也没有SFN保险责任范围内的镇痛药。在治疗SFN中，通过使用三环类抗抑郁药、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制剂或抗惊厥药、阿片类镇痛药等来控制疼痛，这些药不属于保险责任范围之内，但可用于治疗神经痛。然而，据报道，镇痛药通常仅提供20％至30％的疼痛减轻，并且仅20％至35％的患者经历50％的疼痛缓解，并且强烈期望镇痛药对SFN具有效果(非专利文献14)。链脲霉素(STZ)诱导的模型被称为SFN动物模型(非专利文献15)。先前已有报道，通过直接向STZ模型前脑中的前扣带回皮层中给予AMPA/红藻氨酸受体抑制剂6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮(CNQX)来抑制机械刺激引起的发热和痛觉过敏(非专利文献16)；然而，已知还没有具有镇痛作用的吡喃并联吡啶化合物。肌张力障碍被定义为“一种病理状态，其中特定的姿势或活动受到具有恒定模式的重复、扭曲、持续肌肉收缩的干扰”。肌张力障碍根据病理状态大致分为两类(非专利文献17)。原发性肌张力障碍是指如下情况，其中肌张力障碍是唯一或重要的主要症状，并且任何已知的独立疾病单位都不能被鉴定为因果病理状态。继发性肌张力障碍是指作为已知独立疾病的症状引起或由外部因素引起的肌张力障碍。外部因素的实例包括药物、毒物和创伤。药物诱导的肌张力障碍的实例包括急性肌张力障碍和延迟性肌张力障碍，其作为药物的副作用而出现。存在由神经疾病(例如帕金森综合征和威尔逊氏症)引起的继发性肌张力障碍。肌张力障碍根据部位被分为局部肌张力障碍(例如，眼睑痉挛性肌张力障碍、颈肌张力障碍、书写痉挛性肌张力障碍(writer’scrampdystonia)、咽肌张力障碍)、多灶性肌张力障碍(肌张力障碍，其表现为在多个彼此不相邻的部位处的肌张力障碍)、全身肌张力障碍(腿部节段性肌张力障碍和另一部位肌张力障碍同时发生)和节段性肌张力障碍(相邻多个部位的肌张力障碍的情况，其不符合全身性肌张力障碍的定义)。因为肌张力障碍如果是全身的，则是致命的，并且涉及QOL降低，包括干扰日常生活活动(例如姿势和常用动作)、影响他或她的职业以及由于担心他或她的姿势恶化而减少外出频率，故对肌张力障碍进行各种治疗(非专利文献18)。肉毒杆菌治疗用作治疗局部肌张力障碍的首选(非专利文献19)。如果确定特定部位的肌肉松弛导致QOL的改善或确定其对于预防并发症的进展是有效的，则甚至对于全身肌张力障碍也选择肉毒杆菌治疗。在全身肌张力障碍的情况下，例如对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗原发性震颤或小纤维神经病变的药剂，该药剂包含由式(I)表示的2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b’]联吡啶-9-基)苯甲腈/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170509 JP 2017-093173;20170509 JP 2017-093174;201.一种用于治疗原发性震颤或小纤维神经病变的药剂，该药剂包含由式(I)表示的2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b’]联吡啶-9-基)苯甲腈



或其药学上可接受的盐。


2.一种用于治疗原发性震颤或小纤维神经病变的方法，该方法包括向有需要的患者给予由式(I)表示的2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b’]联吡啶-9-基)苯甲腈



或其药学上可接受的盐。


3.由式(I)表示的2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b’]联吡啶-9-基)苯甲腈



或其药学上可接受的盐用于在治疗原发性震颤或小纤维神经病变中使用。


4.由式(I)表示的2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b’]联吡啶-9-基)苯甲腈



或其药学上可接受的盐在制备用于治疗原发性震颤或小纤维神经病变的药剂中的用途。


5.一种用于治疗原发性震颤的药剂，该药剂包含由式(I)表示的2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b’]联吡啶-9-基)苯甲腈



或其药学上可接受的盐。


6.一种用于治疗原发性震颤的方法，该方法包括向有需要的患者给予由式(I)表示的2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,...

【专利技术属性】
技术研发人员：井户克俊，肋田久嗣，畠中谦，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP