新型磺胺类化合物及其在治疗高血脂中的用途制造技术

本发明专利技术公开了如化合物1所示的磺胺类化合物或其药学上可接受的盐，

New sulfonamides and their application in the treatment of hyperlipidemia

The invention discloses a sulfonamide compound as shown in compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

【技术实现步骤摘要】
新型磺胺类化合物及其在治疗高血脂中的用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及磺胺类化合物及其在治疗高脂血症中的用途。
技术介绍
血脂是人体血浆内所含脂质的总称，其中包括胆固醇、甘油三脂、胆固醇脂、β-脂蛋白、磷脂、未脂化的脂酸等。当脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常称为高血脂症。一般成年人空腹血清中总胆固醇超过5.72mmol/L，甘油三酯超过1.70mmol/L，可诊断为高脂血症。高脂血症是动脉粥样硬化的主要发病因素，常因侵犯重要器官而引起严重的后果。流行病学显示，至少有2亿中国人存在血脂异常。根据2002进行的全国性调查，中国成人血脂异常患病率为18.6％，其中2.9％为高胆固醇血症(总胆固醇大于或等于5.72mmol/L)，11.9％为高甘油三酯血症(甘油三酯大于或等于1.70mmol/L)，7.4％为高密度脂蛋白偏低(小于1.04mmol/L)。临床治疗高脂血症化学药物分为四种类型：(1)HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂可竞争性的抑制体内胆固醇合成过程中限速酶活性，从而阻断胆固醇的生成，继而上调细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体，加速血浆LDL的分解代谢，代表药物如辛伐他汀；(2)苯氧芳酸类降血脂药物。苯氧芳酸类降血脂药物能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α，诱导脂蛋白酶表达，促进极低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜微粒等富含甘油三酯的脂蛋白颗粒中甘油三酯(TG)成分的水解；还可以通过上调载脂蛋白A1和A2的表达使血浆中高密度脂蛋白(HDL)的含量增加，代表药物如苯扎贝特；(3)胆酸螯合剂。胆汁酸螯合剂能阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出；并且能够反馈性上调肝细胞表面LDL受体表达，进而加速血浆LDL分解代谢，使血浆总胆固醇(TC)和LDL浓度降低，代表药物如考来烯酸；(4)烟酸类降血脂药物。烟酸类降血脂药物在体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)辅酶系统中转变为NAD后发挥降脂效应，代表药物如阿西莫司。PPARα、PPARγ激动剂分别调节脂质代谢和糖代谢，双重激动PPARα和PPARγ可用于治疗心血管疾病合并代谢功能异常者，并可抵消不良反应。本专利技术提供的磺胺类化合物具有与以上类型药物完全不同的新骨架，且可双重激动PPARα、PPARγ的活性，通过药理实验发现具有降低TC、TG、LDL的作用，为治疗高脂血症，特别是合并糖代谢异常的治疗提供新的研究方向。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新型磺胺类化合物，具体为化合物1、化合物2、化合物3所示的化合物或其药学上可接受的盐，上述化合物1、化合物2、化合物3的结构数据及其合成方法参见实施例部分。本专利技术还提供了所述化合物1-3的药理活性实验，包括模型鼠体内血清、肝脏血脂水平的检测，对泡沫细胞内胆固醇含量的影响，以及对PPARα、PPARγ活性影响试验。具体实施方式实施例1：化合物1的合成方法与ChemicalCommunications,Issue57:7861-8012.Copper(I)-catalyzedN–HolefinationofsulfonamidesforN-sulfonylenaminonesynthesis中的方法相同。在氧气条件下，将苯丙酮(0.9mmoL)，N-甲基苯磺酰胺(0.3mmoL)，铜(I)噻吩-2-羧酸酯(20moL％)，对二甲基氨基吡啶(100moL％)，4-CH3O-TEMPO(3当量)及DMSO(2mL)在110℃搅拌1h。冷却至室温后，用盐水洗涤混合物，用乙酸乙酯萃取。然后将有机层分离并用无水硫酸钠干燥，然后再减压蒸发。残余物用硅胶柱层析分离，用石油/乙酸乙酯混合物(V/V＝10/1)分离得到化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.55(m,3H),7.54-7.45(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),5.60-5.40(m,1H),3.70-3.55(m,1H),3.50-3.30(m,1H),3.26(s,3H),3.26-3.15(m,1H),2.60(s,3H),2.40(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.80-1.65(m,1H),1.50-1.30(m,4H),1.30-1.20(m,4H),1.11(s,3H),0.82(s,3H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):201.2,143.6,137.0,133.8,133.5,129.7,129.2,128.7,127.5,83.2,71.4,55.8,51.7,45.2,45.0,37.5,34.0,33.9,21.5,21.3,21.2。实施例2：化合物2的合成方法与OrganicLetters(2016),18(15),3774-3777.Palladium-Catalyzed6-EndoSelectiveAlkyl-HeckReactions:Accessto5-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridineDerivatives中的方法相同。N-(2-碘乙基)-4-甲基-N-(2-苯基烯丙基)苯磺酰胺(0.1mmoL)，四(三苯基膦)钯(0.1mmoL)，TEMPO(0.2mmoL)和甲苯(2mL)放置于反应瓶中，氮气条件下130℃加热16h。将反应冷却至室温，用NH4Cl饱和水溶液猝灭，用EtOAc萃取水层。混合有机层干燥后真空浓缩。用石油/乙酸乙酯混合物(V/V＝10/1)分离得到化合物2。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.35-7.31(m,5H),5.46(s,1H),5.28(s,1H),4.37(s,2H),3.72(t,J＝6.4Hz,2H),3.29(t,J＝6.4Hz,2H),2.41(s,3H),1.52-1.46(m,2H),1.43-1.38(m,4H),0.99(s,12H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):142.9,138.6,137.2,135.1,129.6,128.3,127.9,127.2,126.5,116.2,75.1,59.6,52.3,45.2,39.5,32.8,21.5,21.4,17.0。实施例3：化合物3的合成方法与ChemicalCommunications,Issue57:7861-8012.Copper(I)-catalyzedN–HolefinationofsulfonamidesforN-sulfonylenaminonesynthesis中的方法相同。在氧气条件下，将苯丙酮(0.9mmoL)，4-氟-N-甲基苯磺酰胺(0.3mmoL)，铜(I)噻吩-2-羧酸酯(20moL％)，对二甲基氨基吡啶(100moL％)，4-CH3O-TEMPO(3当量)及DMSO(2mL)在110℃搅拌24h本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.新型磺胺类化合物或其药学上可接受的盐，其化学结构式为/n

【技术特征摘要】
1.新型磺胺类化合物或其药学上可接受的盐，其化学结构式为





2.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王广忠，
申请(专利权)人：王广忠，
类型：发明
国别省市：山东;37