鼠尾草酚作为炎症小体抑制剂的用途制造技术

本申请公开鼠尾草酚作为炎症小体抑制剂的用途。鼠尾草酚对各种炎症小体均有抑制作用，是广谱的炎症小体抑制剂，用于开发治疗获得性炎性疾病和自身免疫病的药物。

The use of salvianol as an inhibitor of inflammatory corpuscles

The application discloses the use of salvianol as an inflammation body inhibitor. Salvianol is a broad-spectrum inhibitor of inflammatory corpuscles, which can be used to develop drugs for the treatment of acquired inflammatory diseases and autoimmune diseases.

【技术实现步骤摘要】
鼠尾草酚作为炎症小体抑制剂的用途
本申请涉及药物筛选领域，尤其但不限于涉及鼠尾草酚作为炎症小体抑制剂的用途。
技术介绍
炎症小体是细胞内的一种大型多蛋白复合物，由受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeprotein,ASC)和半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶1前体(pro-caspase-1)组成，炎症小体通过模式识别受体(patternrecognitionreceptor，PRR)识别病原微生物及内源性危险信号，即病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP)和危险相关分子模式(damageassociatedmolecularpattern，DAMP)，招募并激活caspase-1，剪切IL-1β和IL-18前体，产生相应的成熟细胞因子，从而促进细胞凋亡，参与机体对病原体的清除及适应性免疫应答的产生。目前发现的炎症小体，根据受体蛋白的不同分别被命名为核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白1(nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein1，NLRP1)、核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白3(nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein3，NLRP3)、核苷酸结合寡聚化结构域受体CARD结构域蛋白4(nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorCARD-domaincontainingprotein4,NLRC4)、黑色素瘤缺乏因子2(Absentinmelanoma2,AIM2)炎症小体。炎症小体作为固有免疫的重要组成部分，其异常活化和功能失调与多种获得性炎性疾病和自身免疫病的病理过程密切相关。目前研究发现，溃疡性结肠炎、阿尔茨海默病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风和非酒精性脂肪性肝炎等都与炎症小体的异常活化密切相关。但目前在治疗获得性炎性疾病和自身免疫病方面，并未有相关靶向药物的临床应用，因此开发炎症小体抑制剂，抑制炎症小体的异常活化，将有利于上述疾病的治疗并为其提供新的治疗途径。
技术实现思路
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。近年来，一些小分子化合物已经显示出对NLRP3炎性体激活的潜在抑制作用，例如3,4-亚甲二氧基-硝基苯乙烯，格列本脲，小白菊内酯，萝卜硫素，异甘草素，MCC950，β-羟基丁酸酯，氟芬那酸和甲芬那酸酸等，但对各种炎症小体均有抑制作用的化合物较少。鼠尾草酚(Carnosol)，CAS号5957-80-2，分子式C20H26O4，相对分子质量330.424g/mol。现代研究表明，鼠尾草酚其具有抗炎、抗肿瘤等作用。文献报道，鼠尾草酚通过抑制NF-κB和MAPK等，减少肿瘤坏死因子(TNF-α)等促炎细胞因子的释放，但其抗炎作用的潜在机制和直接靶标还是未知的。炎症小体在炎症疾病中发挥核心的作用，因此，研究鼠尾草酚对炎症小体的调控作用以及其在治疗炎症性疾病中的作用具有重要意义。鼠尾草酚来源于唇形科迷迭香属植物迷迭香，无色结晶，溶于DMSO，具有抗辐射、抗氧化、抗炎、抗癌等多种功效。具体地，本申请提供鼠尾草酚作为炎症小体活化抑制剂的用途。在本申请中，鼠尾草酚在制备治疗炎症小体异常活化相关疾病的药物中的用途。在本申请中，所述炎症小体可以选自寡聚化结构域样受体家族热蛋白结构域3(NLRP3)炎症小体、寡聚化结构域样受体家族半胱天冬酶激活募集结构域4(NLRC4)、黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)中的任一种或更多种。在本申请中，鼠尾草酚可以抑制Caspase-1和IL-1β的表达。在本申请中，鼠尾草酚可以抑制感染性休克。在本申请中，鼠尾草酚可以降低革兰氏阴性菌感染引起的死亡。在本申请中，所述相关疾病可以选自溃疡性结肠炎、阿尔茨海默病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风和非酒精性脂肪性肝炎中的任一种或更多种。在本申请中，鼠尾草酚的施用剂量可以为20mg/kg-100mg/kg。在本申请中，鼠尾草酚的施用方式可以为口服或注射。本专利技术人发现：1.鼠尾草酚对炎症小体活化具有抑制作用，能抑制NLRP3、NLRC4、AIM2等多种炎症小体活化，是广谱的炎症小体抑制剂。2.目前有多种获得性炎性疾病和自身免疫病与炎症小体相关，例如溃疡性结肠炎、阿尔茨海默病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风和非酒精性脂肪性肝炎等，但并没有针对此类疾病的靶向药物。本申请发现鼠尾草酚可抑制炎症小体活化，进而用于开发可治疗获得性炎性疾病和自身免疫病的药物。3.本申请在LPS诱导的小鼠感热休克症模型中发现鼠尾草酚可显著抑制小鼠感热休克症反应及其引起的死亡。4.目前研究发现，在化学性结肠炎小鼠模型中，抑制Caspase-1的基因表达或者抑制IL-1β或者IL-18均能缓解结肠炎症。2010年英国《Gut》胃肠病杂志发表DSS诱导的结肠炎的文章研究发现，敲除NLRP3或者ASC、Caspase-1编码基因的巨噬细胞的IL-1β的分泌显著下降，经口给予DSS干预后的NLRP3-/-小鼠表现出较野生型小鼠更轻的结肠炎症，和较低的炎症因子表达水平，而药物抑制结肠炎小鼠Caspase-1p20后达到与NLRP3-/-小鼠相似的黏膜保护作用，这表明DSS是通过NLRP3炎症小体通路激活诱导结肠炎症；小鼠经腹腔注射给药鼠尾草酚后，可显著改善化学性DSS诱导的小鼠结肠炎症状。文献报道，MCC950在纳摩尔级别就可以完全抑制NLRP3炎症小体活化，并可体外模拟NLRP3-/-小鼠。本申请在MCC950模拟的NLRP3-/-小鼠中经口给予DSS，在此基础上腹腔注射给药鼠尾草酚，从而证明鼠尾草酚通过抑制NLRP3活化起到治疗小鼠结肠炎症的作用。5.非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可增加心血管事件、癌症、肝硬化的死亡率和肝细胞癌，而NLRP3炎症小体在非酒精性脂肪性肝病中起到至关重要的作用。本申请发现鼠尾草酚可以通过抑制NLRP3炎症小体，显著降低小鼠非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)模型中的小鼠肝纤维化程度，有利于临床开发可治疗NASH的靶向药物。本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。附图说明附图用来提供对本申请技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。图1示出鼠尾草酚剂量依赖性抑制LPS+Nigerigin诱导的NLRP3活化。免疫印迹法检测细胞上清中Caspase-1p20、IL-1βp17的含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.鼠尾草酚作为炎症小体活化抑制剂的用途。/n

【技术特征摘要】
20190701 CN 20191058856781.鼠尾草酚作为炎症小体活化抑制剂的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其中，鼠尾草酚在制备治疗炎症小体异常活化相关疾病的药物中的用途。


3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述炎症小体选自寡聚化结构域样受体家族热蛋白结构域3(NLRP3)炎症小体、寡聚化结构域样受体家族半胱天冬酶激活募集结构域4(NLRC4)、黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)中的任一种或更多种。


4.根据权利要求2所述的用途，其中，所述相关疾病选自溃疡性结肠炎、阿尔茨海默...

【专利技术属性】
技术研发人员：柏兆方，肖小河，徐广，石伟，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院第五医学中心，
类型：发明
国别省市：北京;11