用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法技术

本发明专利技术涉及适用于降解和(抑制)雄激素受体的双官能化合物。具体地说，本公开涉及化合物，所述化合物在一端含有结合到E3泛素连接酶的羟脑苷脂配体且在另一端含有结合雄激素受体的部分，以便雄激素受体邻近泛素连接酶定位以实现雄激素受体的降解(和抑制)。本公开展现了与根据本公开的化合物相关、与雄激素受体降解/抑制一致的广谱药理学活性。

Compounds and methods for androgen receptor targeted degradation

The invention relates to bifunctional compounds suitable for degradation and (inhibition) of androgen receptors. In particular, the present disclosure relates to compounds that contain a hydroxycerebroside ligand bound to E3 ubiquitin ligase at one end and a portion bound to an androgen receptor at the other end so that androgen receptors are located adjacent to the ubiquitin ligase to achieve degradation (and inhibition) of androgen receptors. The present disclosure shows a broad-spectrum pharmacological activity consistent with degradation / inhibition of androgen receptors in relation to compounds according to the present disclosure.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月11日提交的美国临时申请第62/406,888号和2017年7月3日提交的美国临时申请第62/528,385号的优先权，所有临时申请均以全文引用的方式并入本文以用于所有目的。关于联邦政府资助研究的声明本专利技术是在政府支持下依据美国国家癌症研究所(NationalCancerInstitute)的授权号1R44CA203199-01完成。政府享有本专利技术的某些权利。以引用的方式并入2015年4月14日提交、作为美国专利申请公开第2016/0058872号公开的美国专利申请第14/686,640号；2015年7月6日提交、作为美国专利申请公开第2015/0291562号公开的美国专利申请第14/792,414号；2014年7月11日提交、作为美国专利申请公开第2014/0356322号公开的美国专利申请第14/371,956号；2016年3月18日提交、作为美国专利申请公开第2016/0272639号公开的美国专利申请第15/074,820号全文并入本文中。另外，本文引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入本文中。
本说明书提供基于酰亚胺的化合物，包括包含其的双官能化合物，和相关使用方法。双官能化合物适用作靶向泛素化调节剂，具体是关于多种多肽和其它蛋白质，它们被根据本专利技术的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。在某些方面，双官能化合物包含结合到羟脑苷脂E3(cereblonE3)泛素连接酶的羟脑苷脂E3泛素连接酶(CRBN)结合部分；结合到靶蛋白(例如雄激素受体)的靶蛋白结合部分；和任选存在的连接部分，所述连接部分使羟脑苷脂结合部分和靶蛋白结合部分连接。这些化合物起作用的方式是，使靶蛋白/多肽邻近泛素连接酶定位，以实现那个蛋白质(例如雄激素受体)的降解(和抑制)。
技术介绍
大多数小分子药物是以紧密和界限分明的囊袋结合酶或受体。另一方面，使用小分子靶向蛋白质-蛋白质相互作用非常困难，原因在于其接触表面大并且所涉及的凹槽浅或界面平坦。E3泛素连接酶(其在人体中的数百种酶已为人知)赋予底物泛素化特异性，且由于其对某些蛋白质底物的特异性，因此成为比通用蛋白酶体抑制剂更吸引人的治疗标靶。开发E3连接酶的配体已证实具有挑战性，原因部分地在于它们必须中断蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，近期的开发已提供了结合到这些连接酶的特定配体。举例来说，自从发现第一种小分子E3连接酶抑制剂努特林(nutlins)以来，已报道了靶向E3连接酶的其它化合物，但此领域仍有待开发。具有治疗潜力的一种E3连接酶是羟脑苷脂，一种在人体中由CRBN基因编码的蛋白质。从植物到人类，CRBN直系同源物是高度保守的，这强调了它的生理学重要性。羟脑苷脂与损伤的DNA结合蛋白1(DDB1)、滞蛋白-4A(Cullin-4A，CUL4A)和滞蛋白调控因子1(ROC1)一起形成E3泛素连接酶复合物。这种复合物使多种其它蛋白质发生泛素化。通过尚未完全阐明的机理，羟脑苷脂使靶蛋白发生泛素化引起纤维母细胞生长因子8(FGF8)和纤维母细胞生长因子10(FGF10)的含量增加。FGF8继而调控多种发育过程，例如肢体和听囊形成。净结果是这种泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体长出具有重要作用。缺乏羟脑苷脂时，DDB1与充当DNA损伤结合蛋白的DDB2形成复合物。已批准用于治疗多种免疫适应症的沙立度胺(Thalidomide)也已批准用于治疗某些赘生疾病，包括多发性骨髓瘤。除多发性骨髓瘤之外，沙立度胺和其若干类似物当前还处于用于治疗多种其它类型癌症的研究中。虽然沙立度胺抗肿瘤活性的确切机理仍在探明，但已知其抑制血管生成。论述酰亚胺生物学的近期文献包括Lu等人，科学(Science)343，305(2014)和等人，科学343，301(2014)。重要的是，已知沙立度胺和其类似物(例如泼莫灵胺(pomolinamiode)和来纳灵胺(lenalinomide))结合羟脑苷脂。这些药剂结合到羟脑苷脂，从而改变复合物诱导Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)(多发性骨髓瘤生长所必需的转录因子)泛素化和降解的特异性。的确，羟脑苷脂的表达较高已经与酰亚胺药物治疗多发性骨髓瘤的功效提高有关。雄激素受体(AR)属于核激素受体家族，其被雄激素活化，例如睾酮和二氢睾酮(药理学评论(Pharmacol.Rev.)2006，58(4)，782-97；维生素和激素(Vitam.Horm.)1999，55：309-52.)。缺乏雄激素时，AR被细胞溶质中的热休克蛋白90(Hsp90)结合。当雄激素结合AR时，其构形发生变化，从Hsp90释放AR并且暴露核定位信号(NLS)。后者使得AR能够易位到细胞核中，其中AR充当转录因子以促进负责雄性性特征的基因表达(内分泌学评论(Endocr.Rev.)1987，8(1)：1-28；分子内分泌学(Mol.Endocrinol.)2002，16(10)，2181-7)。AR缺乏导致雄激素不敏感综合征，以前称为睾丸女性化症。虽然AR负责雄性性特征的发育，但它在某些形式的癌症(包括前列腺癌)中也是有明确记录的致癌基因(内分泌学评论2004，25(2)，276-308)。具AR活性的常测靶基因是分泌型前列腺特异性抗原(PSA)蛋白质。前列腺癌的当前治疗方案涉及利用两种方法抑制雄激素-AR轴。第一种方法依赖于雄激素的减少，而第二种策略旨在抑制AR功能(自然评论：药物发现(Nat.Rev.DrugDiscovery)，2013，12，823-824)。尽管开发了有效的靶向疗法，但大多数患者产生抗药性并且疾病进展。治疗前列腺癌的替代方法涉及消除AR蛋白质。由于AR在许多形式的前列腺癌中是肿瘤发生的关键驱动因子，因此消除其应产生治疗上有益的反应。本领域中不断地需要针对疾病(尤其是癌症、前列腺癌和肯尼迪病(Kennedy′sDisease))的有效疗法。然而，非特异性作用以及完全没有能力靶向和调节某些类别的蛋白质(例如转录因子)仍然是开发有效抗癌剂的障碍。因此，非常适用作治疗剂的将是利用或增强羟脑苷脂底物特异性并且同时“能调节”的小分子治疗剂，以便能够靶向广泛多种类别的蛋白质并且调节其而具有特异性。
技术实现思路
本公开描述了双官能化合物，其作用是将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶进行降解；和其使用方法。确切地说，本公开提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其适用作多种多肽和其它蛋白质(例如雄激素受体)靶向泛素化调节剂，所述多肽和其它蛋白质靶向泛素化之后被如本文所述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。本文所提供化合物的优势在于，与属于几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致，可以存在广谱药理学活性。此外，说明书提供了使用有效量的如本文所述化合物治疗或改善包括癌症(例如前列腺癌)和肯尼迪病在内的疾病病状的方法。因此，在一个方面，本公开提供了如本文所述的新颖的基于酰亚胺的化合物。...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有以下结构：/nABM-L-CLM，/n其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L是化学连接部分，CLM是羟脑苷脂E3泛素连接酶结合部分，其中所述ABM包含选自由以下组成的组的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20161011 US 62/406,888;20170703 US 62/528,3851.一种化合物，其具有以下结构：
ABM-L-CLM，
其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L是化学连接部分，CLM是羟脑苷脂E3泛素连接酶结合部分，其中所述ABM包含选自由以下组成的组的结构：



其中：
W1是芳基、杂芳基、双环或双杂环，其各自独立地被1个或更多个H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被取代；例如任选地被1个或更多个卤基、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被取代；例如任选地被1个或更多个卤基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基，或CF3；
Y1、Y2各自独立地是NRY1、O、S、SO2、杂芳基或芳基；
Y3、Y4、Y5各自独立地是一键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2、杂芳基，或芳基；
Q是具有0到4个杂原子的3到6元环，其任选地被0到6个RQ取代，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被取代，例如任选地被1个或更多个卤基、C1-6烷氧基取代)、卤素、C1-6烷氧基，或2个RQ基团与它们所连接的原子结合在一起形成含有0到2个杂原子的3到8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被取代；例如任选地被1个或更多个卤基、C1-6烷氧基取代)、卤素、C1-6烷氧基、环、杂环，或R1、R2连同它们所连接的原子一起形成含有0到2个杂原子的3到8元环系统)；
W2是一键、C1-6烷基、C1-6杂烷基、O、芳基、杂芳基、脂环、杂环、双杂环、联芳基或联杂芳基，其各自任选地被1到10个RW2取代；
每个RW2独立地是H、卤基、C1-6烷基(直链或支链，任选地被取代；例如任选地被1个或更多个F取代)、-ORW2A、C3-6环烷基、C4-6环杂烷基、C1-6烷基(任选地被取代)、杂环(任选地被取代)、芳基(任选地被取代)或杂芳基(任选地被取代)、双环杂芳基或芳基、OC1-3烷基(任选地被取代；例如任选地被1个或更多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN；并且
RW2A是H、C1-6烷基(直链、支链)或C1-6杂烷基(直链、支链)，各自任选地被环烷基、环杂烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤基或OC1-3烷基取代。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中W1选自由以下组成的组：





3.根据权利要求2所述的化合物，其中W2选自由以下组成的组：





4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中所述CLM包含结合到羟脑苷脂E3泛素连接酶的化学基团，所述化学基团衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化学基团是邻苯二酰亚胺基或其类似物或衍生物。


6.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中所述CLM是沙立度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其电子等排体或其衍生物。


7.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：



其中
W选自由以下组成的组：CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
每个X独立地选自由O、S和H2组成的组；
Y选自由以下组成的组：NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z选自由O、S和H2组成的组；
G和G′各自独立地选自由以下组成的组：H、任选地被取代的直链或支链烷基、OH、R′OCOOR、R′OCONRR″、任选地被R′取代的CH2-杂环基，和任选地被R′取代的苯甲基；
Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地是碳C，所述碳C任选地被独立地选自R′、N或N-氧化物的基团取代；
A选自由H、烷基、环烷基、Cl和F组成的组；
R选自由以下组成的组：-CONR′R″、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-CR′R″-、-CR′NR′R″-、-芳基、-杂芳基、-任选地被取代的直链或支链烷基、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR′)R″、-P(O)R′R″、-OP(O)(OR′)R″、-OP(O)R′R″、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR′SO2NR′R″、-NR′CONR′R″、-CONR′COR″、-NR′C(＝N-CN)NR′R″、-C(＝N-CN)NR′R″、-NR′C(＝N-CN)R″、-NR′C(＝C-NO2)NR′R″、-SO2NR′COR″、-NO2、-CO2R′、-C(C＝N-OR′)R″、-CR′＝CR′R″、-CCR′、-S(C＝O)(C＝N-R′)R″、-SF5、-R′NR′R″、(-R′O)nR″，或/和-OCF3；
R′和R″各自独立地选自由以下组成的组：一键、H、任选地被取代的直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或-C(＝O)R，其中的每一个任选地被取代；

表示一键，所述键可以是立体特异性的((R)或(S))或非立体特异性的；并且
Rn是官能团或原子，
其中n是整数1到10，且其中
当n是1时，Rn经修饰以共价连接到所述连接基团(L)，并且
当n是2、3或4时，则一个Rn经修饰以共价连接到所述连接基团(L)，并且任何其它Rn任选地经修饰以共价连接到ABM、CLM、化学结构与所述CLM相同的第二CLM、CLM′、第二连接子，或其中任何多个或其组合。


8.根据权利要求1到3或7中任一项所述的化合物，其中所述CLM或ULM具有由以下表示的化学结构：



其中：
W独立地选自基团CH2、C＝O、NH和N-烷基；
R独立地选自H、甲基、烷基；

表示一键，所述键可以是立体特异性的((R)或(S))或非立体特异性的；并且
Rn包含1到4个独立选择的官能团或原子，且任选地，其中之一经修饰以共价连接到ABM、化学连接基团(L)、ULM、CLM(或CLM′)或其组合。


9.一种双官能化合物，其包含化学结构：ABM-L-CLM，其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L不存在(是一键)或是化学连接子，并且CLM是羟脑苷脂E3泛素连接酶结合部分，是衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团，其中所述ABM包含选自由以下组成的组的结构：



其中：
W1是芳基、杂芳基、双环或双杂环，其各自独立地被1个或更多个H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被取代；例如任选地被1个或更多个卤基、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被取代；例如任选地被1个或更多个卤基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基，或CF3；
Y1、Y2各自独立地是NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地是一键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2、杂芳基，或芳基；
Q是具有0到4个杂原子的3到6元环，其任选地被0到6个RQ取代，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被取代；例如任选地被1个或更多个卤基、C1-6烷氧基取代)、卤素、C1-6烷氧基，或2个RQ基团与它们所连接的原子结合在一起形成含有0到2个杂原子的3到8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被取代；例如任选地被1个或更多个卤基、C1-6烷氧基取代)、卤素、C1-6烷氧基、环状、杂环，或R1、R2连同它们所连接的原子一起形成含有0到2个杂原子的3到8元环系统)；
W2是一键、C1-6烷基、C1-6杂烷基、O、芳基、杂芳基、脂环、杂环、双杂环、联芳基或联杂芳基，其各自任选地被1到10个RW2取代；
每个RW2独立地是H、卤基、C1-6烷基(任选地被1个或更多个F取代)、C3-6环烷基、C4-6环杂烷基、C1-6烷基(任选地被取代)、C1-6脂环(任选地被取代)、杂环(任选地被取代)、芳基(任选地被取代)或杂芳基(任选地被取代)、双环杂芳基或芳基、OC1-3烷基(任选地被取代；例如任选地被1个或更多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN；并且
RW2A是H、C1-6烷基(直链、支链)或C1-6杂烷基(直链、支链)，其各自任选地被环烷基、环杂烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤基或OC1-3烷基取代。


10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或双官能化合物，其中W1选自由以下组成的组：


11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物或双官能化合物，其中W2选自由以下组成的组：





12.根据权利要求9到11中任一项所述的双官能化合物，其中CLM包含结合羟脑苷脂E3泛素连接酶的化学基团，所述化学基团衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺。


13.根据权利要求12所述的双官能化合物，其中所述化学基团是邻苯二酰亚胺基或其类似物或衍生物。


14.根据权利要求9到11中任一项所述的双官能化合物，其中所述CLM是沙立度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其电子等排体或其衍生物。


15.根据权利要求9到11中任一项所述的双官能化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：



其中
W选自由以下组成的组：CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
每个X独立地选自由O、S和H2组成的组；
Y选自由以下组成的组：CH2、-C＝CR′、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z选自由O、S和H2组成的组；
G和G′独立地选自由以下组成的组：H、任选地被取代的直链或支链烷基(直链或支链，任选地被取代；例如任选地被R′取代)、OH、R′OCOOR、R′OCONRR″、任选地被R′取代的CH2-杂环基，和任选地被R′取代的苯甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·P·克鲁，基思·R·霍恩伯格，劳伦斯·B·斯奈德，库尔特·齐默尔曼，J·王，迈克尔·贝尔林，克雷格·M·克鲁斯，H·董，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US