In this paper, arylcyclopropylamino isoquinoline amides are provided. In particular, the present disclosure provides compounds that affect the function of kinases in cells, which can be used as therapeutic agents or in combination with therapeutic agents. The compounds of the present disclosure can be used to treat a variety of diseases and conditions, including eye diseases (such as glaucoma), cardiovascular diseases, diseases characterized by abnormal growth (such as cancer), and inflammatory diseases. The present disclosure also provides a composition comprising isoquinoline amide compounds.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基环丙基-氨基-异喹啉酰胺化合物序列表本申请包含具有文件名1959002-00112_ST25.txt的序列表，其大小为706字节(中文译文大小为661字节)，并且是在2018年3月29日创建的。该序列表的全部内容通过引用并入本文。相关申请本申请要求2018年3月14日提交的美国临时专利申请No.62/643,131和2017年3月31日提交的美国临时专利申请No.62/480,239的优先权，其中每个美国申请和每个美国专利以及由其发布的每个美国出版物的全部内容均通过引用并入本文。专利技术的
本公开涉及氨基异喹啉酰胺化合物，其影响细胞中激酶和其他蛋白质的功能，并且可用作治疗剂或与治疗剂一起使用。具体地，这些化合物可用于治疗眼部疾病，例如青光眼和视网膜疾病，作为抗炎剂，用于治疗心血管疾病，以及用于异常生长为特征的疾病(例如癌症)。
技术介绍
多种激素、神经递质和生物活性物质通过位于细胞膜中的特异性受体控制、调节或调整活体的机能。许多这些受体通过激活与受体偶联的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)来介导细胞内信号的传递。这些受体通常被称为G蛋白偶联受体(GPCR)，包括α-肾上腺素能受体、β-肾上腺素能受体、阿片受体、大麻素受体和前列腺素受体等等。激活或抑制这些受体的生物学效应不是直接的，而是由许多细胞内蛋白介导的。这些二级蛋白的重要性已被认识到，这种类型的调节如今作为疾病状态的干预点进行研究。这些下游效应器中最重要的一类是“激酶”类。各种激酶在各种生理机能的调节中起重要作用。例如，激酶与许多...
【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 US 62/480,239;20180314 US 62/643,1311.根据式(I)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐，
其中：
X1、X2和X3独立地为H、卤素、腈、羟基或C1-6烷基；
Y是-NRN1S(O)2-、–NRN1C(O)-、-O(CR12)n-、-NRN1(CR12)m-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NRN1C(O)O(CR12)n-或C1-6亚烷基；
Z是直接键或C1-6亚烷基；
R是H、卤素、氰基、OR3、C1-6烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R可以与RN1或R1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，所述环是饱和的或不饱和的；
RN1是H或C1-6烷基或者与R形成环；
R1是H、F或Me或者与R形成环；
R3是H或C1-6烷基；
n是0至6的整数；并且
m是1至6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐，
其中：
X1、X2和X3独立地为H、卤素、腈、羟基或C1-6烷基；
Y是-NRN1S(O)2-、–NRN1C(O)-、-O(CR12)n-、-NRN1(CR12)m-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NRN1C(O)O(CR12)n-或C1-6亚烷基；
Z是直接键或C1-6亚烷基；
R是H、卤素、氰基、OR3、C1-6烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R可以与RN1或R1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，所述环是饱和的或不饱和的；
RN1是H或C1-6烷基或者与R形成环；
R1是H、F或Me或者与R形成环；
R3是H或C1-6烷基；
n是0至6的整数；并且
m是1至6的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(III)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐，
其中：
X1、X2和X3独立地为H、卤素、腈、羟基或C1-6烷基；
Y是-NRN1S(O)2-、–NRN1C(O)-、-O(CR12)n-、-NRN1(CR12)m-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NRN1C(O)O(CR12)n-或C1-6亚烷基；
Z是直接键或C1-6亚烷基；
R是H、卤素、氰基、OR3、C1-6烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R可以与RN1或R1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，所述环是饱和的或不饱和的；
RN1是H或C1-6烷基或者与R形成环；
R1是H、F或Me或者与R形成环；R3是H或C1-6烷基；
n是0至6的整数；并且
m是1至6的整数。
4.根据式(IV)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐，
其中：
X1、X2和X3独立地为H、卤素、腈、羟基或C1-6烷基；
Y是-NRN1S(O)2-、–NRN1C(O)-、-O(CR12)n-、-NRN1(CR12)m-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NRN1C(O)O(CR12)n-或C1-6亚烷基；
Z是直接键或C1-6亚烷基；
R是H、卤素、氰基、OR3、C1-6烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R可以与RN1或R1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，所述环是饱和的或不饱和的；
RN1是H或C1-6烷基或者与R形成环；
R1是H、F或Me或者与R形成环；R3是H或C1-6烷基；
n是0至6的整数；并且
m是1至6的整数。
5.根据式(VII)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐，
其中：
X1、X2和X3独立地为H、卤素、腈、羟基或C1-6烷基；
Y是-NRN1S(O)2-；
Z是直接键或C1-6亚烷基；
R是H、卤素、氰基、OR3、C1-6烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R可以与RN1或R1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，所述环是饱和的或不饱和的；
RN1是H或C1-6烷基或者与R形成环；
R1是H、F或Me或者与R形成环；
R3是H或C1-6烷基；
n是0至6的整数；并且
m是1至6的整数。
6.根据式(VIII)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐，
其中：
X1、X2和X3独立地为H、卤素、腈、羟基或C1-6烷基；
Y是-NRN1S(O)2-；
Z是直接键或C1-6亚烷基；
R是H、卤素、氰基、OR3、C1-6烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R可以与RN1或R1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，所述环是饱和的或不饱和的；
RN1是H或C1-6烷基或者与R形成环；
R1是H、F或Me或者与R形成环；
R3是H或C1-6烷基；
n是0至6的整数；并且
m是1至6的整数。
7.根据式(IX)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐，
其中：
X1、X2和X3独立地为H、卤素、腈、羟基或C1-6烷基；
Y是-NRN1S(O)2-；
Z是直接键或C1-6亚烷基；
R是H、卤素、氰基、OR3、C1-6烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R可以与RN1或R1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，所述环是饱和的或不饱和的；
RN1是H或C1-6烷基或者与R形成环；
R1是H、F或Me或者与R形成环；
R3是H或C1-6烷基；
n是0至6的整数；并且
m是1至6的整数。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X1、X2和X3是氢。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X1是OH、CN、F、Br、Cl或CH3。
10.根据权利要求1-7或9中任一项所述的化合物，其中X2是CN、F、Br、Cl或CH3。
11.根据权利要求1-7、9或10中任一项所述的化合物，其中X3是-CF3、-OCH3、CN、F、Br、Cl、OCF3或CH3。
12.根据权利要求1-4或8-11中任一项所述的化合物，其中Y是-NRN1S(O)2-。
13.根据权利要求5-7或12所述的化合物，其中RN1是H。
14.据权利要求5-7、13或14所述的化合物，其中R是烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基。
15.根据权利要求1-4或8-11中任一项所述的化合物，其中Y是–NRN1C(O)并且R是哌啶基、吗啉基、硫代呋喃、苯并苯硫基、苯硫基、异喹啉、喹啉基或吡咯烷基。
16.根据权利要求1-4或8-11中任一项所述的化合物，其中Y是–NRN1C(O)并且R是H、C1-6烷基、环烷基或杂环基，或者R可以与RN1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，其可以是饱和的或不饱和的。
17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中RN1是H。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物，其中Z是–CH2-。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R是杂环基。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R是哌啶基或吡咯烷基。
21.根据权利要求1-4或8-11中任一项所述的化合物，其中Y是-O(CR12)n-。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R是环烷基、杂环基或杂芳基，或者R可以与R1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，其可以是饱和的或不饱和的。
23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中一个或两个R1是H。
24.根据权利要求1-4或8-11中任一项所述的化合物，其中Y是NRN1(CR12)m-。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R是H、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R可以与RN1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，其可以是饱和的或不饱和的。
26.根据权利要求24或25所述的化合物，其中一个或两个R1是H。
27.根据权利要求1-4或8-11中任一项所述的化合物，其中Y是-C(O)O-或OC(O)-。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R是H、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基并且其中Z是直接键。
29.根据权利要求1-4或8-11中任一项所述的化合物，其中Y是NRN1C(O)O(CR12)n-。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R是芳基。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R是苯基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R是被取代的苯基。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中Z是直接键。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中Z是–CH2-。
35.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R是杂芳基或杂环基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R是吡啶基、哌啶基、吗啉基、苯硫基、异喹啉基、喹啉基或吡咯烷基。
37.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R是芳基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R是苯基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中R是被取代的苯基。
40.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R是吡啶基，Y是NRN1C(O)—，RN1是H，Z是–CH2—，并且X1、X2和X3是H。
41.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R是异喹啉基，Y是–NRN1C(O)—，RN1是H，Z是直接键并且X1、X2和X3是H。
42.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y是-NRN1S(O)2-、–NRN1C(O)-、-NRN1(CR12)m-、-S(O)2-、-C(O)-、-NRN1C(O)O(CR12)n-或C1-6亚烷基。
43.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R是卤素、氰基、OR3、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R可以与RN1或R1形成具有5至7个成员原子的环，其中所述环可以含有至多2个选自N、O和S的杂原子，所述环是饱和的或不饱和的。
44.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是F或Me或者与R形成环。
45.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中n是2、3、4、5或6。
46.化合物，所述化合物选自
及其立体异构体和药学上可接受的盐。
47.化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
及其立体异构体和药学上可接受的盐。
48.化合物，所述化合物选自：
及其立体异构体和药学上可接受的盐。
49.化合物，所述化合物选自：
及其立体异构体和药学上可接受的盐。
50.化合物，所述化合物选自：
及其立体异构体和药学上可接受的盐。
51.化合物，所述化合物选自：
及其立体异构体和药学上可接受的盐。
52.化合物，所述化合物选自：
及其立体异构体和药学上可接受的盐。
53.化合物，所述化合物选自：
...
【专利技术属性】
技术研发人员：米契尔·A·德龙，吉尔·M·斯特迪文特，辛西娅·L·利绍罗维克，安德烈·科尔尼洛夫，
申请(专利权)人：爱瑞制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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