一种合成（2S,3R）-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种(2S,3R)‑3‑取代苯基吡咯烷‑2‑羧酸的中间体及其制备方法和应用，主要解决目前(2S,3R)‑3‑取代苯基吡咯烷‑2‑羧酸没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术以化合物II和卤代苯为原料，在有机金属试剂作用下，依次经过Michael加成反应、还原反应、脱苄基保护基反应、Boc保护反应、氧化和脱Boc保护基等反应步骤制备得到化合物I((2S,3R)‑3‑取代苯基吡咯烷‑2‑羧酸)。本方法操作方便，收率稳定，适合大规模生产。

An intermediate for the synthesis of (2S, 3R) - 3-substituted phenyl pyrrolidine-2-carboxylic acid and its preparation and Application

The invention relates to an intermediate of (2S, 3R) \u2011 3 \u2011 substituted phenyl pyrrolidine \u2011 2 \u2011 carboxylic acid and a preparation method and application thereof, which mainly solves the technical problem that there is no suitable industrial synthesis method for (2S, 3R) \u2011 3 \u2011 substituted phenyl pyrrolidine \u2011 2 \u2011 carboxylic acid at present. Compound I ((2S, 3R) - 3 \u2011 substituted phenylpyrrolidine \u2011 2 \u2011 carboxylic acid) is prepared from compound II and halogenated benzene by Michael addition reaction, reduction reaction, debenzylation protection reaction, BOC protection reaction, oxidation and debox protection reaction. The method is easy to operate, stable in yield and suitable for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的中间体及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
3-位取代脯氨酸是一类非天然手性氨基酸，当将其引入多肽中，其仲胺形成叔酰胺，从而可以防止形成氢键，稳定多肽的二级结构；此类非天然手性氨基酸是多肽和蛋白质的重要合成砌块，可以运用于多种药物的合成研究中。(2S，3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸属于构象约束的3-位取代的脯氨酸衍生物，具有多种生理活性，而光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸衍生物已经成为药物化学研究的热点。文献Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2008),18(6),1931-1938公开了(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-羧酸可作为关键中间体制备化合物IX，化合物IX是一种黑色素细胞皮质激素-4受体(MC4R)的抑制剂，此抑制剂具有减轻体重和减少食物摄入的功效，可用于治疗癌症恶化等疾病；研究表明其抑制剂还具有治疗焦虑和抑郁的功效。专利WO2000055188A1公开了化合物X，研究发现具有优异的抗凝血酶活性，可以用作抗血栓形成剂等药物，可口服给药，副作用小。专利WO2014124651A1公开了化合物CNG-10100可以用作GluK1亚型的选择性拮抗剂的研究。3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的结构中有两个手性中心，共有四种立体异构体存在。近年来，随着对其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，化学家对3-苯基取代吡咯烷-2-羧酸的合成越来越感兴趣，尤其是光学异构纯的(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的立体选择性合成方法，更成为研究的热点，具有比较广阔的市场前景。因此，开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，适合大规模生产的合成方法是非常必要的。文献Organicletters(2009),11(18),4056-9公开报道了一种立体选择性合成光学异构纯-3-苯基取代脯氨酸的方法，具体如下：该路线以肉桂醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化剂，通过不对称Michael加成反应合成化合物1-4和1-4’，再经过氢化和保护反应制得化合物1-5，通过氧化反应得到光滑异构纯的N-Boc-3-苯基取代脯氨酸。该路线第一步后处理分离异构体比较困难，不利于大规模生产。文献JournalofOrganicChemistry(1990),55(1),270-5中报道了一种光学异构的3-苯基取代脯氨酸的合成方法：该方法先获得产物2-5(顺式：反式为4:1)的混合物，再使用手性辅基诱导的方法获得光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸。此方法路线较长，立体选择性差，造成总收率低下，且需要使用化学计量的手性辅基，不利于大规模制备。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的关键中间体以及一种条件温和、操作方便，反应易于控制，收率较高(可以达到50％以上)的合成(2S，3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的方法。一方面，本专利技术提供了一种结构式(IV)的化合物：其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。另一方面，本专利技术提供了化合物IV的制备方法，包括：其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；X选自碘或溴；反应过程中需要加入有机金属试剂、亚铜盐和三甲基氯硅烷；有机金属试剂为正丁基锂、叔丁基锂或者镁；亚铜盐为氰化亚铜或者溴化亚铜二甲硫醚络合物；优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中：化合物II、化合物III、有机金属试剂和三甲基氯硅烷的摩尔比范围为1∶3～5∶1.5～3∶2.5～5；反应温度范围为-78～50℃。另一方面，本专利技术提供了化合物IV制备化合物VI的方法，包括：其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。另一方面，本专利技术提供了化合物IV制备化合物I的方法，包括：其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。另一方面，本专利技术提供了化合物IV制备化合物I的方法，包括：其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，还原剂选自四氢铝锂、硼烷或者红铝；化合物III与还原剂的摩尔比范围为1∶3～1∶5；反应温度范围为25～50℃；优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，催化剂选自钯碳或氢氧化钯碳；优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的碱选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；化合物V、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比范围为1∶1～2∶0.9～1.5；优选的，化合物VII制备化合物VIII的步骤中，所述的氧化试剂1选为次氯酸钠+亚氯酸钠或者高碘酸钠+三氯化钌；优选的，化合物VII制备化合物VIII’的步骤中氧化试剂2选自2,2,6,6-四甲基-哌啶氮氧化物+次氯酸钠、2-碘酰基苯甲酸、草酰氯+二甲基亚砜或者戴斯-马丁试剂；化合物VIII’制备化合物VIII的步骤中，氧化试剂3选自高碘酸钠+三氯化钌或者亚氯酸钠；优选的，化合物VIII制备化合物I的步骤中，脱保护试剂选为三氟乙酸、盐酸或者水。有益效果本专利技术提供了一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸及其中间体的方法，该方法合成路线可靠，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：TEMPO：2,2,6,6-四甲基-哌啶氮氧化物；TMSCl：三甲基氯硅烷；LAH：四氢铝锂；DMSO：二甲基亚砜；TsCl：对甲苯磺酰氯；DMP：戴斯-马丁试剂；IBX：2-碘酰基苯甲酸；TEA：三乙胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；PE：石油醚；THF：四氢呋喃；MeOH：甲醇；MTBE：甲基叔丁基醚；DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐明本专利技术，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1化合物IV-1的制备：将溴苯(327.7g，2.09mol，3.0eq.)溶于THF(500mL)中，氮气保护下，冷却至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M，807mL，2.9eq.)，加料完毕，保温搅拌30min，加入CuCN(97.68g，1.04mol，1.5eq.)，升温至-50℃左右，保温反应30min，-78℃以下，滴加化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(IV)的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.结构式(IV)的化合物：



其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。


2.一种化合物IV的制备方法，其特征在于，包括：



其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；X选自碘或溴；反应过程中需要加入有机金属试剂、亚铜盐和三甲基氯硅烷；有机金属试剂为正丁基锂、叔丁基锂或者镁；亚铜盐为氰化亚铜或者溴化亚铜二甲硫醚络合物。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中：化合物II、化合物III、有机金属试剂和三甲基氯硅烷的摩尔比范围为1∶3～5∶1.5～3∶2.5～5；反应温度范围为-78～50℃。


4.一种权利要求1中的化合物IV制备化合物VI的方法，其特征在于，包括：



其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。


5.一种权利要求1中的化合物IV制备化合物I的方法，其特征在于，包括：



其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。


6.一种权利要求1中的化合物IV制备化合物I的方法，其特征在于，包括：



其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。

【专利技术属性】
技术研发人员：巩沛，王正江，夏爱华，吴希罕，
申请(专利权)人：浙江晖石药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33