一种高纯度沙利度胺α晶型的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度沙利度胺α晶型的制备方法。具体地，本发明专利技术方法制备得到的高纯度的α晶型沙利度胺。并且本发明专利技术方法所用的有机溶剂可以通过简单的蒸馏回收重复使用，结晶收率95％以上，操作简单、对环境绿色友好，具有较高的经济和社会价值。本发明专利技术方法所用的工艺容易实现工业化大生产。

A preparation method of high purity thalidomide \u03b1 crystal

The invention relates to a preparation method of high purity thalidomide \u03b1 crystal form. In particular, the high-purity \u03b1 crystalline thalidomide prepared by the method of the invention. The organic solvent used in the method can be recycled and reused through simple distillation, the crystallization yield is more than 95%, the operation is simple, environmental friendly, and has high economic and social value. The process used in the method of the invention is easy to realize industrial mass production.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度沙利度胺α晶型的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种高纯度沙利度胺α晶型的制备方法。
技术介绍
沙利度胺Thalidomide(Distaval)是一种合成的谷氨酸衍生物，别名：沙立度胺，反应停，酞胺哌啶酮，酞胺哌酮、酞谷酰亚胺、酞咪哌啶酮，其结构式如下：文献J.CHEM.SOC.PERKINTRANS.21994(2063-2067)对沙利度胺的晶型进行了研究，发现沙利度胺存在两种晶型，分别是α晶型和β晶型,用差示扫描量热法(DSC)检测发现，α晶型在271.5-273.0℃吸热峰，β晶型仅在275.0-276.5℃有吸热峰，研究认为α晶型在DSC检测过程中会部分或全部转成β晶型，从而又出现β晶型的吸热峰。α晶型的X-射线衍射图(XRPD)在约11.33、14.32、19.20、22.77、26.12、30.36处包含特征峰；β晶型的X-射线衍射图(XRPD)在约11.78、12.96、13.75、17.06、19.26、24.06、25.73、29.05、29.29处包含特征峰。沙利度胺传统的结晶方法是以极性溶剂吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷烃等为良性溶剂，以水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮等溶剂为不良溶剂进行结晶。专利CN103068812A描述了用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺做第一溶剂，丙酮、甲醇和水做第二溶剂重结晶制备α晶型沙利度胺。专利CN102924432A描述了用热的二甲基亚砜或热的二甲基亚砜与脂肪醇的混合溶剂溶解沙利度胺粗品，然后活性炭脱水、趁热过滤，滤液降温析晶的方法制备高纯度的沙利度胺，但是没有DSC和XRPD等晶型检测数据。专利CN102260241A描述了用极性溶剂溶剂，再加醇析晶制备的α晶型沙利度胺方法。以上方法都需要用到高沸点的极性溶剂，以及酮类、醇类等溶剂，结晶后的母液非常难于重复利用，社会成本和经济成本较高。因此，有必要开发出更优的制备沙利度胺α晶型的方法，为该药物的后续工业化生产提供更好的方案。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种成本低、操作简便、安全环保、可以循环套用、适合工业化大生产的制备沙利度胺α晶型的方法。本专利技术的第一方面，提供了一种工业化制备沙利度胺α晶型的方法，所述方法包括步骤：(1)提供第一溶液，所述第一溶液包含混合溶剂以及溶解于所述混合溶剂中的沙利度胺，其中，所述混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂；(2)对所述第一溶液进行选择性蒸馏，从而获得第一馏出物和经蒸馏后的第一混合物，其中，所述第一混合物含有残留的混合溶剂、溶于所述混合溶剂的沙利度胺以及析出的沙利度胺α晶型，其中，所述的选择性蒸馏是使四氢呋喃被蒸馏出而水基本上不被蒸馏出；(3)从所述第一混合物中，分离出所述的沙利度胺α晶型；和(4)对所述分离的沙利度胺α晶型进行洗涤和干燥，从而获得经干燥的沙利度胺α晶型。在另一优选例中，对于在步骤(2)获得的第一馏出物(以四氢呋喃为主)，进行回收利用。在另一优选例中，所述的经回收的第一馏出物用于制备所述的第一溶液。在另一优选例中，在所述的第一馏出物中，四氢呋喃：水的重量比为≥10:1，较佳地≥20：1，更佳地≥50：1。在另一优选例中，所述“水基本上不蒸出”指在所述的第一馏出物中，四氢呋喃：水的重量比为≥10:1，较佳地≥20：1，更佳地≥50：1。在另一优选例中，在所述的第一混合物中，四氢呋喃：水的重量比为≤1/10，较佳地≤1/20，更佳地≤1/100。在另一优选例中，在所述的第一溶液中，四氢呋喃：水的重量比为100:1-1:10，较佳地10:1-1:5，更佳地3:1-1:1。在另一优选例中，所述混合溶剂还含有少量吡啶，较佳地吡啶和四氢呋喃的质量比为1:500-1:5，较佳地1:100-1:10。在另一优选例中，所述沙利度胺与混合溶剂中四氢呋喃的质量比为1：0.5-300，较佳地1:1-100，更佳地1:1-50，更佳地1:3-30，更佳地1:1-10。在另一优选例中，所述沙利度胺和混合溶剂中水的质量比为1:1-50，较佳地1:3-50，更佳地1:3-10，更佳地1:1-3。在另一优选例中，所述方法还包括：位于步骤(1)之前的步骤(0):将沙利度胺粗品与水和四氢呋喃进行混合，从而获得第一溶液。在另一优选例中，所述方法还包括：将回收的馏出物用于步骤(0)。在另一优选例中，所述方法中，步骤(0)至步骤(2)是循环进行和连续进行的。在另一优选例中，所述方法循环的次数为1-1000次，较佳地2-100次。在另一优选例中，所述溶解为室温溶解或加热溶解。较佳地，所述室温为15-40℃；所述加热为40-100℃。在另一优选例中，所述蒸馏在t1温度下进行，其中所述t1为15-100℃，较佳地为15-40℃或40-100℃。在另一优选例中，所述蒸馏为减压蒸馏或常压蒸馏。在另一优选例中，所述第一溶液的体积为1-5000L，较佳地10-500L。在另一优选例中，所述分离为过滤或抽滤。在另一优选例中，所述方法的收率在95％以上。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了实施例1中制得的沙利度胺α晶型的DSC图谱。图2A显示了实施例1中制得的沙利度胺α晶型的XRPD图谱；图2B显示了实施例1中制得的沙利度胺α晶型的X-射线衍射数据。图3显示了实施例2中制得的沙利度胺α晶型的DSC图谱。图4A显示了实施例2中制得的沙利度胺α晶型的XRPD图谱；图4B显示了实施例2中制得的沙利度胺α晶型的X-射线衍射数据。图5显示了实施例3中制得的沙利度胺α晶型的DSC图谱。图6A显示了实施例3中制得的沙利度胺α晶型的XRPD图谱；图6B显示了实施例3中制得的沙利度胺α晶型的X-射线衍射数据。图7显示了实施例4中制得的沙利度胺α晶型的DSC图谱。图8A显示了实施例4中制得的沙利度胺α晶型的XRPD图谱；图8B显示了实施例4中制得的沙利度胺α晶型的X-射线衍射数据。图9显示了实施例5中制备沙利度胺α晶型的工艺流程图。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，首次研发出一种成本低、操作简便、安全环保、可以循环使用的制备沙利度胺α晶型的方法。本专利技术采用四氢呋喃和水的混合溶剂溶解沙利度胺，并进行蒸馏析晶得到沙利度胺α晶型。本专利技术制备方法中四氢呋喃可通过简单的蒸馏回收，易于重复利用，成本低，对环境绿色友好。采用低沸点的四氢呋喃，溶剂容易去除、残留少，制备工艺简单高效、条件温和、重复性好、成本低廉、收率高(≥97％)，适合大规模工业化生产。通过本专利技术方法制备的晶体，纯度高、结晶度高、溶剂残留少。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种工业化制备沙利度胺α晶型的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：/n(1)提供第一溶液，所述第一溶液包含混合溶剂以及溶解于所述混合溶剂中的沙利度胺，其中，所述混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂；/n(2)对所述第一溶液进行选择性蒸馏，从而获得第一馏出物和经蒸馏后的第一混合物，其中，所述第一混合物含有残留的混合溶剂、溶于所述混合溶剂的沙利度胺以及析出的沙利度胺α晶型，其中，所述的选择性蒸馏是使四氢呋喃被蒸馏出而水基本上不被蒸馏出；/n(3)从所述第一混合物中，分离出所述的沙利度胺α晶型；和/n(4)对所述分离的沙利度胺α晶型进行洗涤和干燥，从而获得经干燥的沙利度胺α晶型。/n

【技术特征摘要】
1.一种工业化制备沙利度胺α晶型的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)提供第一溶液，所述第一溶液包含混合溶剂以及溶解于所述混合溶剂中的沙利度胺，其中，所述混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂；
(2)对所述第一溶液进行选择性蒸馏，从而获得第一馏出物和经蒸馏后的第一混合物，其中，所述第一混合物含有残留的混合溶剂、溶于所述混合溶剂的沙利度胺以及析出的沙利度胺α晶型，其中，所述的选择性蒸馏是使四氢呋喃被蒸馏出而水基本上不被蒸馏出；
(3)从所述第一混合物中，分离出所述的沙利度胺α晶型；和
(4)对所述分离的沙利度胺α晶型进行洗涤和干燥，从而获得经干燥的沙利度胺α晶型。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，对于在步骤(2)获得的第一馏出物(以四氢呋喃为主)，进行回收利用。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的经回收的第一馏出物用于制备所述的第一溶液。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的第一溶液中，四氢呋喃：水的重量比为100:1-1:10，较佳地10...

【专利技术属性】
技术研发人员：文勇，王果，仇波，肖飞，
申请(专利权)人：欣凯医药化工中间体上海有限公司，欣凯医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31