一种合成罗沙司他中间体的方法技术

本发明专利技术属于化学品制备技术领域，公开了一种合成罗沙司他中间体的方法，包括以下步骤，将4‑溴‑2‑甲基苯甲酸与溶剂混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N‑溴代丁二酰亚胺和引发剂，混匀得到混合物二，反应，得到罗沙司他中间体5‑溴苯酞。本发明专利技术的优点在于，本发明专利技术提供的合成罗沙司他中间体的方法，采用4‑溴‑2‑甲基苯甲酸作为反应原料，简单易得，成本低，反应易控制，终产物5‑溴苯酞的收率可达到96.5％以上，纯度可达到98.5％以上。

A method for the synthesis of intermediate of Losartan

The invention belongs to the technical field of chemical preparation, and discloses a method for synthesizing an intermediate of losartan, which comprises the following steps: mixing 4 \u2011 bromo \u2011 2 \u2011 methylbenzoic acid with a solvent to obtain mixture I, adding n \u2011 bromosuccinimide and an initiator to mixture I, mixing to obtain mixture II, reacting to obtain 5 \u2011 bromophthalein, an intermediate of losartan. The invention has the advantages that the method for synthesizing the intermediate of losartan provided by the invention adopts 4 \u2011 bromo \u2011 2 \u2011 methylbenzoic acid as the reaction raw material, which is simple and easy to obtain, low cost, easy to control the reaction, the yield of the final product 5 \u2011 bromophthalein can reach over 96.5%, and the purity can reach over 98.5%.

【技术实现步骤摘要】
一种合成罗沙司他中间体的方法
本专利技术属于化学品制备
，具体涉及一种合成罗沙司他中间体的方法。
技术介绍
口服药物罗沙司他(Roxadustat，代号FG-4592)胶囊，是全球首个用于治疗肾性贫血的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类药物。低氧诱导因子(HIF)不仅能使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的，为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。自从2018年12月罗沙司他在国内获批上市后，需求量巨大，导致其关键中间体5-溴苯酞一直货源紧张，供不应求，并且5-溴苯酞的价格较为昂贵，导致最终罗沙司他的生产成本较高。在目前的化工用品生产中，5-溴苯酞大都采用临苯二甲酰亚胺为起始原料，经消化、硝基还原、羰基还原、重氮化-溴化等反应制备而成，成本高、总收率较低、副产物多并且污染大。因此，急需开发一种原料易得且便宜的5-溴苯酞合成方法，以应对5-溴苯酞的大量紧缺。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的上述问题，本专利技术目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法。本专利技术所采用的技术方案为：本专利技术提供了一种合成罗沙司他中间体的方法，包括以下步骤：将4-溴-2-甲基苯甲酸与溶剂混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺和引发剂，混匀得到混合物二，反应，得到罗沙司他中间体，反应式如下：优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述溶剂为二氯乙烷、乙腈或二甲亚砜。优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述引发剂为偶氮二异丁腈。优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述溶剂的重量为4-溴-2-甲基苯甲酸重量的5～10倍。优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔量为4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.9～1.2倍。优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述偶氮二异丁腈的摩尔量为4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.05～0.2倍。优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述反应条件为60～80℃反应2～5小时。优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，反应结束后得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，得到罗沙司他中间体。优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，当溶剂为二氯乙烷且引发剂为偶氮二异丁腈时，向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸75.0g和二氯乙烷600g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺68.3g和偶氮二异丁腈3.3g，得到混合物二，将混合物二升温至60℃反应，反应结束后，得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得罗沙司他中间体5-溴苯酞71.8g。优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，当溶剂为二氯乙烷且引发剂为偶氮二异丁腈时，向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸500g和二氯乙烷2500g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺414g和偶氮二异丁腈19g，得到混合物二，将混合物二升温至60℃反应，反应结束后，得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得罗沙司他中间体5-溴苯酞478g。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的合成罗沙司他中间体的方法，采用4-溴-2-甲基苯甲酸作为反应原料，简单易得，成本低，反应易控制，终产物5-溴苯酞的收率可达到96.5％以上，纯度可达到98.5％以上。附图说明图1是5-溴苯酞的MS图谱；图2是5-溴苯酞HNMR图谱。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步阐释。实施例1本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸75.0g(0.35mol)，二氯乙烷600g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺68.3g(0.38mol)，偶氮二异丁腈3.3g(0.02mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至60℃，反应3h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞71.8g，收率96.6％，经液相色谱检测，纯度为98.5％。实施例2本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸500g(2.3mol)，二氯乙烷2500g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺414g(2.3mol)，偶氮二异丁腈19g(0.12mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至60℃反应，反应5h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞478g，收率96.5％，经液相色谱检测，纯度为98.8％。实施例3本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸400g(1.86mol)，二氯乙烷4000g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺398g(2.24mol)，偶氮二异丁腈60g(0.37mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至70℃反应，反应4h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞380g，收率95.9％，经液相色谱检测，纯度为98.3％。实施例4本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸90.0g(0.42mol)，二氯乙烷700g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺66.8g(0.38mol)，偶氮二异丁腈7.3g(0.04mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至80℃，反应3h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞84.0g，收率94.2％，经液相色谱检测，纯度为98.5％。实施例5本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸60.0g(0.28mol)，乙腈480g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺54.64g(0.31mol)，偶氮二异丁腈2.64g(0.016mo本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将4-溴-2-甲基苯甲酸与溶剂混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺和引发剂，混匀得到混合物二，反应，得到罗沙司他中间体，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-溴-2-甲基苯甲酸与溶剂混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺和引发剂，混匀得到混合物二，反应，得到罗沙司他中间体，反应式如下：





2.根据权利要求1所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述溶剂为二氯乙烷、乙腈或二甲亚砜。


3.根据权利要求2所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述引发剂为偶氮二异丁腈。


4.根据权利要求3所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述溶剂的重量为4-溴-2-甲基苯甲酸重量的5～10倍。


5.根据权利要求4所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔量为4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.9～1.2倍。


6.根据权利要求5所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述偶氮二异丁腈的摩尔量为4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.05～0.2倍。


7.根据权利要求3任意一项所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述反应条件为60～80℃反应2～5小时。


8.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：王俊凯，刘斯佳，
申请(专利权)人：成都蓝蜻蜓生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51