一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种(2,4,5,7‑四氢吡喃并[3,4‑c]吡唑‑7‑基)甲醇的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术共分十步：首先化合物1和原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚的作用下生成化合物2，接着与苄基肼作用得到化合物3，与乙酰氯作用得到化合物4，接着在二氯甲烷的溶液中加入N‑溴代丁二酰亚胺得到化合物5，与乙烯三氟化硼钾盐作用得到化合物6，与氢氧化钠得到化合物7，与N‑溴代丁二酰亚胺作用得到化合物8，接着在甲磺酸作用下得到化合物9，然后在乙腈溶液中，与硝酸银作用得到化合物10，最后在催化剂钯碳作用下，与氢气作用得到产品11。本发明专利技术获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

A method for the preparation of (2,4,5,7-tetrahydropyrano [3,4-c] pyrazol-7-yl) methanol

The invention relates to a preparation method of (2,4,5,7 \u2011 tetrahydropyrano [3,4 \u2011 C] pyrazole \u2011 7 \u2011 based) methanol, which mainly solves the technical problem that there is no suitable industrial synthesis method at present. The invention is divided into ten steps: first, compound 1 and triethyl orthoformate generate compound 2 under the action of boron trifluoride ether, then react with benzylhydrazine to produce compound 3, react with acetyl chloride to produce compound 4, then add n \u2011 bromosuccinyl imine into dichloromethane solution to produce compound 5, react with ethylene boron trifluoride potassium salt to produce compound 6, and react with sodium hydroxide to produce compound 5 Compound 7, reacted with n \u2011 bromosuccinimide to obtain compound 8, then reacted with methanesulfonic acid to obtain compound 9, then reacted with silver nitrate to obtain compound 10 in acetonitrile solution, and finally reacted with hydrogen to obtain product 11 in palladium carbon catalyst. The compounds obtained by the invention are useful intermediates or products for the synthesis of many drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法
本专利技术涉及(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇(CAS:1422344-20-4)的合成方法。
技术介绍
(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，包括以下步骤，本专利技术分十步，首先化合物1和原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚的作用下生成化合物2，接着在醋酸的存在下，在甲醇溶液中，与苄基肼作用得到化合物3，然后在三乙胺的作用下，与乙酰氯作用得到化合物4，接着在二氯甲烷的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺得到化合物5，在Pd(dppf)Cl2作用下，与乙烯三氟化硼钾盐作用得到化合物6，之后在氢氧化钠作用下得到化合物7，在乙腈和水的混合液中，与N-溴代丁二酰亚胺作用得到化合物8，接着在甲磺酸作用下得到化合物9，然后在乙腈溶液中，与硝酸银作用得到化合物10，最后在催化剂钯炭作用下，与氢气作用得到产品11，反应式如下：。第一步室温反应2小时；第二步80℃回流反应10小时；第三步室温反应10小时；第四步室温反应10小时；第五步130℃回流反应36小时；第六步室温反应2小时；第七步室温反应2小时；第八步反应反应温度在110℃，反应时间2小时；第九步反应温度在45℃，时间10小时；第十步反应温度在65℃，时间10小时。缩写含义：NBS：N-溴代丁二酰亚胺。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种合成(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的方法，该方法合成路线短，收率可高达86%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。具体实施方式本专利技术反应式如下：。实施例1：a、将三氟化硼乙醚(334g,2.24mol)缓慢滴加进化合物1(172.6g,1.12mol)和原甲酸三乙酯(334g,2.24mol)的混合物中，反应液在室温（20-30℃）下持续反应2小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，反应被淬灭后，用二氯甲烷萃取。有机相经减压蒸馏浓缩得到黑色油状的粗产品2(380.0g,86.7%)，粗品直接被用于下一步反应。b、将化合物2(380.0g,2.03mol)和醋酸(5ml)溶解在甲醇(1.5L)中，控制反应温度在80℃，然后加入溶解在甲醇(0.5L)中的苄基肼(200g,1.025mol)。控制反应在80℃下继续反应10小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后减压蒸馏浓缩，再用二氯甲烷萃取，有机相经减压蒸馏浓缩得到黑色油状的粗产品3(180g,85.4%)，粗品直接被用于下一步反应。c、将化合物3(300g,1.478mol)和三乙胺(297.0g,2.94mol)溶解在二氯甲烷(1.0L)中，在氮气保护下，控制温度为0℃，缓慢滴加乙酰氯(115.0g,1.478mol)，反应液在室温下持续反应10小时。用饱和碳酸钠水溶液洗反应液，有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后经减压蒸馏浓缩得到粗产品4。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比=50/1：10/1)得到浅黄色油状的目标产品化合物4(196.0g)，收率54.1%。δ(CDCl3)=7.41-7.20(m,7H),5.27(s,2H),4.18(t,J=6.8Hz,2H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.04(s,3H)。d、将化合物4(577g,2.35mol)溶解在二氯甲烷(5L)中，控制反应温度在20℃，将N-溴代丁二酰亚胺(461g,2.59mol)分批次加入反应液中。反应液在室温下持续反应10小时。将反应液加入饱和碳酸钠水溶液中，有机相用硫酸钠干燥并经减压蒸馏浓缩得到黄色油状的粗品5(700g,98.0%)。粗品被直接用于下步反应。e、将化合物5(150g,0.462mol)，乙烯三氟化硼钾盐(118g,0.88mol)和碳酸钾(85g,0.62mol)溶解在1,4-二氧六环/水(1.7L/0.4L)中，然后加入Pd(dppf)Cl2(10g,14mmol)。在氮气保护下，控制反应液温度130℃并持续反应36小时。过滤反应液，将滤液减压蒸馏浓缩，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、减压蒸馏浓缩得到粗产品6。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯=15/1)得到浅黄色油状的目标产品化合物6(57.1g,45.7%)。f、将化合物6(289g,1.07mol)和氢氧化钠(165g,1.2mol)溶解在甲醇/水(1.6L/0.4L)中，反应控制在室温下继续反应2小时。过滤反应液，将滤液减压蒸馏浓缩，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、减压蒸馏浓缩得到黄色油状粗品7(242.5g,99.4%)。粗品被直接用于下步反应。g、将化合物7(122g,0.267mol)溶解在乙腈/水(1.0L/0.3L)中，控制反应温度在20℃，分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(104.7g,0.294mol)，反应控制在室温下继续反应2小时。将反应液加入饱和亚硫酸钠水溶液中，有机相经硫酸钠干燥、减压蒸馏浓缩得到黄色油状粗品8(250g,99.4%)。粗品8被直接用于下步反应。h、将化合物8(339g,1.04mol)溶解在环丁砜(1.75L)中，然后加入甲磺酸(360mL)。反应控制在110℃下继续反应2小时。将反应液冷却到室温，然后缓慢将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，调节水溶液pH=8，之后用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将水溶液浓缩然后再次用乙酸乙酯萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、减压蒸馏浓缩得到粗品9。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯体积比=20/1)得到浅黄色油状的目标产品化合物9(120g,37.5%)。δ(CDCl3)=7.53-7.40(m,4H),7.32-7.22(m,2H),4.44(s,2H),5.08-5.06(m,1H),4.31-4.30(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.85-3.84(m,2H),2.89-2.70(m,1H),2.65-2.63(m,1H)。i、将化合物9(45g,0.15mol)和硝酸银(102g,0.6mol)溶解在乙腈(500mL)中，反应控制在45℃下继续反应10小时。过滤反应液，将滤液减压蒸馏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：包括以下步骤：首先化合物1和原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚的作用下生成化合物2，接着在醋酸的存在下，在甲醇溶液中，与苄基肼作用得到化合物3，然后在三乙胺的作用下，与乙酰氯作用得到化合物4，接着在二氯甲烷的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺得到化合物5，在Pd(dppf)Cl

【技术特征摘要】
1.一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：包括以下步骤：首先化合物1和原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚的作用下生成化合物2，接着在醋酸的存在下，在甲醇溶液中，与苄基肼作用得到化合物3，然后在三乙胺的作用下，与乙酰氯作用得到化合物4，接着在二氯甲烷的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺得到化合物5，在Pd(dppf)Cl2作用下，与乙烯三氟化硼钾盐作用得到化合物6，之后在氢氧化钠作用下得到化合物7，在乙腈和水的混合液中，与N-溴代丁二酰亚胺作用得到化合物8，接着在甲磺酸作用下得到化合物9，然后在乙腈溶液中，与硝酸银作用得到化合物10，最后在催化剂钯炭作用下，与氢气作用得到产品11，反应式如下：

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2.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第一步室温反应2小时。


3.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第二步80℃回流反应10小时。


4.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第三步室温反应10小时。

【专利技术属性】
技术研发人员：焦家盛，任文武，周强，陈佩，张莉莉，李贺山，安自强，何燕平，刘月领，刘胜攀，徐富军，王瑞琪，杨芳，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31