一种含五元环的化合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种新型一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：

A compound containing five membered rings and its preparation and Application

The invention provides a new compound containing a five membered ring, which is characterized in that it is a compound with the following structure:

【技术实现步骤摘要】
一种含五元环的化合物及其制备和应用
本专利技术涉及医药化学领域，具体地，涉及一种含五元环的化合物及其制备方法和在治疗干眼症上的应用。
技术介绍
眼泪给眼睛持久的润湿和润滑，是维持视力和眼睛舒适度的关键。眼泪由水、油脂、粘液、抗体和一些特定蛋白质(用于抵抗感染)的组成。这些组分由位于眼周围的特殊的腺体分泌。当该眼泪体系中存在不平衡时，人会感觉眼干。干眼综合征为常见的眼表面炎性疾病。患有干眼病的人可能感觉到眼睛疼痛、光敏性、发痒、发红和视力模糊。干眼综合征有多种诱发因素，包括年龄、性别、环境、药物、手术，和全身疾病如自身免疫系统疾病、糖尿病、甲状腺疾病、淋巴瘤等。干眼病如得不到恰当的诊断和治疗可能会导致进一步的并发症如感染、眼表面角质化、角膜溃疡和结膜鳞状化等。故而，干眼症是困扰5-10％人口的很大的疾病，特别是长期工作于计算机前，及中年以后的人群。现今眼科医生门诊超过30％是干眼症病人。中国尽管干眼症患者众多，但迄今没有被批准用于治疗干眼症的药物。病人只能已人造眼泪得到暂时的缓解。因此，急需治疗干眼症的药物。干眼症的发病率和年龄与呈正比，50岁以上人群约20％有不同程度的干眼症；性别也影响干眼症，女性，特别是高龄女性患干眼症远高于男性，这可能和性荷尔蒙的分泌有关；白领工作人员长时间在空调环境下，另外长时间使用屏幕也造成该人群干眼症发病率高。干眼症是一连续的病理过程，病情由轻到重连续发展，且轻、中、重度之间无明显的分界线。尽管干眼症病因复杂，研究发现各种原因引发的干眼症的病理类似：免疫细胞侵润眼睛表面组织引发慢性炎症，造成眼表伤害。目前，欧美市场有两个药物被批准：(1)环孢素A悬浮液。该药是很强大免疫系统抑制药，因此有可能造成对免疫系统的伤害。同时，因为其是悬浮液，存在长期存放稳定性，以及使用时对病人眼睛刺激等问题；(2)Lifitigrast,该药2016年12月或得美国FDA批准，是免疫细胞迁徙抑制剂，通过阻止免疫细胞进入炎症部位达到治疗效果；但该药亲脂性很高，而且在临床上对>50％的病人没有效果。
技术实现思路
本专利技术为新型的免疫细胞迁徙抑制剂，有很好的亲水性，可以开发成眼药水。对免疫细胞迁徙有很强的抑制能力，可以缓解大多数干眼症病人的症状。本专利技术提供了一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：该化合物的形式还可以表示为如下结构：其中，R1选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、R1-X；R1选自芳基、杂芳基、烷基；X选自碳、羰基(即为：的形式)、氮、硫、氧；Y选自碳、羰基(即为：的形式)、氮、硫、氧；X-Y键选自单键、双键或三键；即、当存在X的情况下，X与Y的联键为任何化学键。R2为苯环上任一或任几取代的氢、卤素、烷基；R3为烷基、苄基、芳基、杂芳基；R4为氢、烷基、苄基、芳基；A1选自碳、氮；A2选自碳、氧、硫、氮；A3选自碳、氧、硫、氮；A4选自碳、氮；A5选自碳、氮。上述芳基可以为五元芳香环及其衍生物、六元芳香环化合物及其衍生物或由一个以上的五元或六元芳香环组合而成的芳香化合物及其衍生物，例如：苯、萘、蒽、菲、喹啉及其衍生物等化合物，还可以为如下结构所示的化合物：其中，R为环上任一或任几个碳原子连接的氢原子没有被取代或被任何基团取代，上述取代的基团可以为烷基(如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等等)、烷氧基(如：甲氧基、乙氧基、-O(CH3)3等等)、磺酰基、苯磺酰基、芳基、苄基、羟基、卤素等等。上述杂芳基可以为上述芳基化合物中的任一或任几个碳原子被氧、硫、氮所取代。上述烷基可以为如CnH2n+1-(n为自然数)化学式所表示的脂肪烃基，或者为脂肪烃基上的氢中的一个或一个以上被芳基、杂芳基、羟基、卤素等取代基的取代的化合物，或者为环状烷基(如：环丙烷、环戊烷、环己烷等环烷烃及其衍生物)。上述烷氧基可以为如CnH2n+1O-(n为自然数)化学式所表示的基团及其衍生物。上述苄基可以为如下结构所示的化合物：其中，R指苯环上任一或任几个碳原子上的氢被烷基、烷氧基、芳基、羟基、磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基、羟基等取代基所取代。进一步地，在本专利技术中，上述含五元环的化合物，最优选为如下结构所示的化合物：进一步地，本专利技术还提供了上述含五元环的化合物的制备方法之一，其特征在于，由如下合成工序制造而成：对苯二甲酸烷基酯衍生物A经由水解反应获得中间产物B；在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基之一转变为羧基，例如：常规的酸式或碱式水解等方法，其优选的合成方法可以为：于对苯二甲酸烷基酯衍生物A中，加入醚类溶剂，水，碱剂(如：氢氧化物等)，在15-35℃的温度下反应0.1-10小时后，用无机或有机酸淬灭后萃取旋干即可。其中，对苯二甲酸烷基酯衍生物A与碱剂的摩尔比/质量比一般为1：0.1-0.5。中间产物B经酰胺化反应获得中间产物C；在该合成过程中，可以采用任何方式使羧基被酰胺化，例如：直接采用羧基与氨基化合物进行酰胺化，或将羧基变为酰卤后与氨反应等等。在本专利技术中，优选采用如下工艺步骤，即、将中间产物B和氨基衍生物混合后，DIPEA+HATU的体系中搅拌反应10-60分钟后，用酸溶液淬灭反应后萃取旋干即可。其中，中间产物B和氨基衍生物的摩尔比为1:1-3。将中间产物C苯环上的甲酸烷基酯基羧基化得到中间产物D；在该合成过程中，在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基之一转变为羧基，例如：常规的酸式或碱式水解等方法，其优选的合成方法可以为：将中间产物C和碱剂(如：碘化锂等)溶于高沸点有机溶剂中，优选在保护气保护的条件下，在100℃以上的温度下反应1-10小时，冷却旋干，加入酸溶液后萃旋干即可。其中，中间产物C和碱剂的质量比为1:0.8-1.5。中间产物D在硫化试剂的作用下获得中间产物E；在该合成过程中，可以采用任何可使(C＝O变为C＝S)的硫化试剂，在本专利技术中，优选采用如下工艺步骤、即、于中间产物D中加入硫化试剂(如：Lawesson试剂)后，于100℃左右的反应温度下反应1-10小时，减压旋干即可。其中，中间产物D中与硫化试剂的摩尔比为1:1.5-3。中间产物E经分子内环合反应获得中间产物F；在该合成过程中，可以采用任何方式发生环合反应，一般该反应在氧化条件下进行。在本专利技术中，优选采用如下工艺步骤、即、于中间产物E加入氧化剂后，在常温下反应3-10小时后，用酸和萃取剂萃取旋干即可。其中，中间产物E和氧化剂的质量比为1:1-10。中间产物F上的羧基发生酰胺化反应得到中间产物G；在该合成过程中，可以采用任何方式使羧基被酰胺化，例如：直接采用羧基与氨基化合物进行酰胺化，或将羧基变为酰卤后与氨反应等等。在本专利技术中，优选采用如下工艺步骤、即、将中间产物F与氨基衍生物混合后，DIPEA+HATU的体系本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：



其中，R1选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、R1-X；
R1选自芳基、杂芳基、烷基；
X选自碳、羰基、氮、硫、氧；
Y选自碳、羰基、氮、硫、氧；
X-Y键选自单键、双键或三键；
R2为苯环上任一或任几取代的氢、卤素、烷基；
R3为烷基、苄基、芳基、杂芳基；
R4为氢、烷基、苄基、芳基；
A1选自碳、氮；
A2选自碳、氧、硫、氮；
A3选自碳、氧、硫、氮；
A4选自碳、氮；
A5选自碳、氮。


2.如权利要求1所述的一种含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
对苯二甲酸烷基酯衍生物A经由水解反应获得中间产物B；
中间产物B经酰胺化反应获得中间产物C；
将中间产物C苯环上的甲酸烷基酯基羧基化得到中间产物D；
中间产物D在硫化试剂的作用下获得中间产物E；
中间产物E经分子内环合反应获得中间产物F；
中间产物F上的羧基发生酰胺化反应得到中间产物G；
中间产物G经水解/还原反应得到目标产物；
其中，所述对苯二甲酸烷基酯衍生物A为如下结构所示的化合物：

alkyl为烷基；
所述中间产物B为如下结构所示的化合物：

alkyl为烷基；
所述中间产物C为如下结构所示的化合物：

alkyl为烷基；
所述中间产物D为如下结构所示的化合物：



所述中间产物E为如下结构所示的化合物：



所述中间产物F为如下结构所示的化合物：



所述中间产物G为如下结构所示的化合物：





3.如权利要求1所述的一种含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
对苯二甲酸烷基酯衍生物A经由水解反应获得中间产物B；
中间产物B经酰胺化反应获得带有N保护基的中间产物C；
将中间产物C苯环上的甲酸烷基酯基羧基化得到中间产物D；
中间产物D在硫化试剂的作用下获得中间产物E；
中间产物E经分子内环合反应获得中间产物F；
中间产物F上的胺基脱保护得到中间产物G；
中间产物G上的氨基经取代/加成反应获得中间产物H；
中间产物H苯环上的羧基经酰胺化反应获得中间产物I；
中间产物I经水解/还原反应得到目标产物；
其中，所述对苯二甲酸烷基酯衍生物A为如下结构所示的化合物：

alkyl为烷基；
所述中间产物B为如下结构所示的化合物：

alkyl为烷基；
所述中间产物C为如下结构所示的化合物：

alkyl为烷基，pro为氨基保护基；
所述中间产物D为如下结构所示的化合物：

pro为氨基保护基；
所述中间产物E为如下结构所示的化合物：

pro为氨基保护基；
所述中间产物F为如下结构所示的化合物：

pro为氨基保护基；
所述中间产物G为如下结构所示的化合物：



所述中间产物H为如下结构所示的化合物：



所述中间产物I为如下结构所示的化合物：





4.如权利要求1所述的一种含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
采用如权利要求4所述的方法获得中间产物G后；
将中间产物G上的羧基酰胺化得到中间产物H；
中间产物H上的氨基发生加成/取代反应获得中间产物I；
中间产物I经水解/还原反应得到目标产物；
其中，中间产物H为如下结构所示的化合物：



中间产物I为如下结构所示的化合物：





5.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈旺，丁悦，姜浩，吴兴龙，陈福利，李存飞，汪江峰，张涵予，
申请(专利权)人：嘉兴维眸生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33