一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，通过以下步骤制备：第一步：化合物I环庚醇与对甲苯磺酰氯进行反应得到化合物II环庚基4‑甲基苯磺酸盐；第二步：化合物II与硫代乙酸钾反应得到化合物III环庚基乙烷硫酸盐；第三步：化合物III经氧化获得化合物环庚烷基磺酰氯。本发明专利技术提供的大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，反应简单，原料易得，后处理简便、收率高，成本低，可操作性强，适合工业化生产。

Synthesis of cycloheptane sulfonyl chloride, an intermediate of macrocyclic inhibitors

The invention discloses a synthesis method of cycloheptane sulfonyl chloride, an intermediate of macrocyclic inhibitors, which is prepared by the following steps: first step: compound I cycloheptanol reacts with p-toluenesulfonyl chloride to obtain compound II cycloheptyl 4 \u2011 methylbenzene sulfonate; second step: compound II reacts with potassium thioacetate to obtain compound III cycloheptyl ethane sulfate; third step: Compound III The compound cycloheptanyl sulfonyl chloride was obtained by oxidation. The synthesis method of cycloheptane sulfonyl chloride, the intermediate of the macrocyclic inhibitor provided by the invention, has the advantages of simple reaction, easy access to raw materials, simple post-treatment, high yield, low cost, strong operability, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法
本专利技术属于化学
，具体涉及一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法。
技术介绍
磺酰氯作为一系列有机合成原料，主要用于还原染料的氯化剂、千性油油墨、染料的同化剂、羊毛的染色助剂等，另外广泛用作医药、农药合成的中间体，是磺胺类药物和磺酰脲类除草剂重要的的中间体。环烷烃基磺酰氯是磺酰氯中的一种，国内外文献报道的磺酰氯合成方法有硫醇氯氧化法、硫氰酸酯氯化法、硫代硫酸钠氯化法等。六元环的环己基磺酰氯报道较多，其中大多数合成方法采用以比较气味大的环己硫醇为原料，经氧化剂氧化、氯代等反应生成环己基磺酰氯，该方法大多数采用贵金属做催化剂，以增加成本，若处理不当，容易造成环境污染，不易于放大生产。而大环类七元环的环庚烷基磺酰氯合成报道较少，其中文献RussianJournalofOrganicChemistry，53卷(6)，第860-868页，2017年，报道的是使用硫醇与二氧化氯和乙酰丙酮氧钒反应，产物收率仅为30%。上述同类型化合物合成方法，易污染环境，收率低，经济成本高，不利于生产放大。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足，提供了一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法。为实现本专利技术目的，本专利技术通过以下技术方案来实现：一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，包括以下反应步骤：；具体为：第一步：化合物I环庚醇与对甲苯磺酰氯进行反应得到化合物II环庚基4-甲基苯磺酸盐；第二步：化合物II与硫代乙酸钾反应得到化合物III环庚基乙烷硫酸盐；第三步：化合物III经氧化获得化合物环庚烷基磺酰氯。进一步的，包括以下步骤：第一步：化合物I环庚醇在第一反应溶剂中、缚酸剂作用下与对甲苯磺酰氯进行反应得到化合物II环庚基4-甲基苯磺酸盐；第二步：化合物II与硫代乙酸钾在第二反应溶剂中发生取代反应生成化合物III环庚基乙烷硫酸盐；第三步：化合物III与氯代试剂在第三反应溶剂中发生氧化反应，得到所需化合物环庚烷基磺酰氯。进一步的，第一步中，第一反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、MTBE中的一种或几种，缚酸剂为有机碱，缚酸剂为吡啶、哌啶、三乙胺、N-甲基吗啉、乙二胺、N-乙基二异丙胺的一种或几种，反应温度为0~10℃，所述化合物I与有机碱的摩尔比为1:2~3，化合物I与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1~2，反应完毕后，反应液经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、浓缩得无色液体。进一步的，第二步中，第二反应溶剂为极性溶剂，乙腈、丙酮、DMF、DMSO、甲苯、THF的一种或几种，其溶剂与底物的比例为4~6倍体积比；反应温度10-30℃，化合物II与硫代乙酸钾的摩尔比为1:1.5~3，反应结束后，反应液经萃取、洗涤、干燥、浓缩得淡黄色液体。进一步的，第三步中，第三反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、丙酮、DMF、甲醇、THF中的一种或几种，其溶剂与底物的比例为6~10倍体积比；反应温度为0~30℃，所述氯代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种，化合物III与氯代试剂的摩尔比为1:1~5，反应完毕后，反应液经萃取、洗涤、干燥、硅胶除杂、浓缩得无色液体。进一步的，第三步的后处理步骤为：反应结束后，加入亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的水溶液，经有机溶剂萃取，水洗，弱碱碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥、浓缩，得粗品，进行纯化得到产物。相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：本专利技术公开了一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，通过以下步骤制备：第一步：化合物I环庚醇与对甲苯磺酰氯进行反应得到化合物II；第二步：化合物II与硫代乙酸钾反应得到化合物III；第三步：化合物III与氯代试剂发生氧化获得化合物环庚烷基磺酰氯。本专利技术提供的一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，以廉价的环庚醇为原料、经取代及氧化反应后得到目标产物，反应简单，原料易得，后处理简便，总收率高，成本低，可操作性强，适合工业化生产。具体实施方式以下结合优选实施例对本专利技术进行详细说明，但本专利技术不仅限于以下实施例。一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，包括以下反应步骤：具体为：第一步：化合物I环庚醇在第一反应溶剂中、缚酸剂作用下与对甲苯磺酰氯进行反应得到化合物II环庚基4-甲基苯磺酸盐；第二步：化合物II与硫代乙酸钾在第二反应溶剂中发生取代反应生成化合物III环庚基乙烷硫酸盐；第三步：化合物III与氯代试剂在第三反应溶剂中发生氧化反应，得到所需化合物环庚烷基磺酰氯。第一步中，第一反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、MTBE中的一种或几种，缚酸剂选自有机碱，缚酸剂为吡啶、哌啶、三乙胺、N-甲基吗啉、乙二胺、N-乙基二异丙胺中的一种或几种，反应温度为0~10℃，化合物I与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1~2，化合物I与缚酸剂的摩尔比为1:2~3。第二步中，第二反应溶剂为极性溶剂，选自乙腈、丙酮、DMF、DMSO、甲苯、THF中的一种或几种，其溶剂与底物的体积比为4~6；反应温度为10~30℃，化合物II与硫代乙酸钾的摩尔比为1:2~3。第三步中，第三反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、丙酮、DMF、甲醇、THF中的一种或几种，其溶剂与底物的体积比为6~10，化合物III与氯代试剂的摩尔比为1:1~3，氯代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种，反应温度为0~30℃。第三步的后处理步骤为：反应结束后，加入亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的水溶液，有机溶剂萃取，水洗，弱碱碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸镁或硫酸钠干燥、浓缩，得粗品进行纯化得到产物。实施例1一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，包括以下反应步骤：第一步：在氮气的保护下，向500mL三口瓶中加入化合物I环庚醇（23g，0.20mol，1.0eq.）和四氢呋喃（120mL，6v/w）以及干燥的吡啶（48g，0.60mol，3eq.），在搅拌下，将反应体系温度降到0℃，在0~10℃温度范围内慢慢滴加对甲苯磺酰氯（38g，0.20mol，1.0eq.），半小时滴加完毕；维持反应温度0~10℃反应2h；在0~-10℃时，用6%的HCl水溶液调节反应液的pH至1~2或调至无吡啶气味，用150mL乙酸乙酯进行萃取，分去水相，有机相用200mL饱和碳酸氢钠水溶液、200mL盐水洗涤，50g无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到44g4-甲基苯磺酸环庚基酯无色液体，纯度98%，收率为83%。第二步：在500mL三口瓶中，先加入硫代乙酸钾（37g，0.32mol，2.0eq.）后加入DMSO（176mL，4.0v/w），搅拌溶解后，再加入第一步已经制备好的4-甲基苯磺酸环庚基酯（44g，0.16mol本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，包括以下反应步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，包括以下反应步骤：



具体为：第一步：化合物I环庚醇与对甲苯磺酰氯进行反应得到化合物II环庚基4-甲基苯磺酸盐；
第二步：化合物II与硫代乙酸钾反应得到化合物III；
第三步：化合物III经氧化获得化合物环庚烷基磺酰氯。


2.如权利要求1所述的一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，其特征在于：包括以下反应步骤：
第一步：化合物I环庚醇在第一反应溶剂中、缚酸剂作用下与对甲苯磺酰氯进行反应得到化合物II环庚基4-甲基苯磺酸盐；
第二步：化合物II与硫代乙酸钾在第二反应溶剂中发生取代反应生成化合物III；
第三步：化合物III与氯代试剂在第三反应溶剂中发生氧化反应，得到所需化合物环庚烷基磺酰氯。


3.如权利要求1或2所述的一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，其特征在于：第一步中，第一反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、MTBE中的一种或几种，反应温度为0~10℃，所述化合物I与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1~2。


4.如权利要求1或2所述的一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法，其特征在于：第一步中，所述缚酸剂选自有机碱，缚酸剂为吡啶、哌啶、三乙胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，马东旭，石俊，
申请(专利权)人：苏州汉德创宏生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32