草乌甲素及其衍生物在制备抑制药物成瘾性的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了草乌甲素及其衍生物在制备抑制药物成瘾性的药物中的应用。经试验证明，草乌甲素及其衍生物具有明显的抑制因成瘾性药物引发的自发活动症状的作用，且在较低的剂量下就能达到显著的抑制效果。同时，本发明专利技术开发了草乌甲素及其衍生物的新用途，提高了草乌甲素及其衍生物的经济价值，也为草乌甲素及其衍生物在制备抑制药物成瘾性的药物中的应用提供了理论和实践基础，且草乌甲素及其衍生物是已经在临床上使用的药物，其毒性较低，安全性能好，但目前尚未有人报道其在制备抑制药物成瘾性的药物中的相关用途，因而其在抑制药物成瘾性方面具有很好的应用前景。

Application of lappaconitine A and its derivatives in the preparation of drugs to inhibit drug addiction

The invention discloses the application of aconitine A and its derivatives in the preparation of drugs for inhibiting drug addiction. It has been proved that aconitine A and its derivatives can obviously inhibit the symptoms of spontaneous activity caused by addictive drugs, and can achieve significant inhibitory effect at a lower dose. At the same time, the invention develops a new use of lawsone A and its derivatives, improves the economic value of lawsone A and its derivatives, and provides a theoretical and practical basis for the application of lawsone A and its derivatives in the preparation of drugs to inhibit drug addiction. Lawsone A and its derivatives are drugs that have been used in clinical practice, with low toxicity and good safety performance, but At present, it has not been reported that its related use in the preparation of drugs to inhibit drug addiction, so it has a good application prospect in the aspect of inhibiting drug addiction.

【技术实现步骤摘要】
草乌甲素及其衍生物在制备抑制药物成瘾性的药物中的应用
本专利技术涉及草乌甲素及其衍生物的应用，尤其涉及草乌甲素及其衍生物在制备抑制药物成瘾性的药物中的应用。
技术介绍
毒品是指鸦片，海洛因，甲基苯丙胺(冰毒)，吗啡，大麻，可卡因以及国家现管制的其它能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。全世界有170多个国家和地区涉及毒品贩运问题。130多个国家和地区存在毒品消费问题，2.5亿人沾染了毒品，所以，世界范围的毒品泛滥，极大的危害公众健康，同时也严重影响社会经济的发展和政治的稳定。据联合国的一项报告指出，1978年后的十年间世界毒品贸易额增长了近三倍，约6000亿美元，占国际贸易额的9％，成为世界上仅次于军火交易的巨大产业。近年来，毒品滥用呈现种类多元并存的情况，合成毒品滥用规模占首位，占比超过60％，其中，滥用阿片类毒品人员占近40％。因此，阿片类毒品是戒毒工作中一个非常值得注意的问题。戒毒药研究是戒毒工作的一项必要措施，对于吸毒者来说也是一种人道主义工作，目前所研制的戒毒药基本上是针对阿片类药物的戒毒药。目前涉及的戒毒方法有很多种，但大都使用不同的戒毒药进行替代和治疗。其中，药物替代方法，干戒法可以使吸毒者成功脱毒，而不能脱瘾。不同的药物功效不同，常用的戒毒药分三类：阿片类、非阿片类以及中药类。阿片类戒毒药可以分为：1、弱激动剂，例如：美沙酮、阿片酊、右丙氯酚；2、部分激动剂：环唑星，丁丙诺啡；3、拮抗剂，如：纳洛酮，纳曲酮。其中，美沙酮：从根本上来说是一种毒品，对人体是有伤害的。实际上是以小毒攻击大毒。美沙酮确实治好了许多病人，让他们少受很多痛苦。但是对于大多数吸毒者在服用美沙酮的同时仍继续服用海洛因。该药的副作用有便秘等，与所有的麻醉性镇痛药有协同作用。与纳洛酮，纳曲酮等阿片受体拮抗剂有拮抗作用。丁丙诺啡：是半合成阿片类化合物。蒂巴因的衍生物，为阿片受体的激动剂—拮抗剂，有较强的镇痛作用。以成为阿片类药物成瘾的替代物，且在完成替代后能在较短时间内替减完毕。而且可抑制可卡因的渴求感。本品具有激动和拮抗阿片受体的双重作用，对消除海洛因成瘾停药后出现的戒毒症状作用明显。纳洛酮和吗啡的结构相似，是常用的吗啡受体拮抗剂，其作用是丙烯吗啡的30倍。纳洛酮对内源性和外源性阿片样物质都具有特异的拮抗作用，对四种阿片受体都有拮抗作用(μκδθ受体，尤其对μ受体亲和力大于δ和κ受体，与阿片受体亲和力大于吗啡对正常人和动物产生很小的副作用。静脉注射可以快速翻转海洛因和吗啡的作用，近来对纳洛酮的作用研究较多，能阻断和逆转β-内啡肽的毒性作用。它本身对人体安全性高，副作用小，长期给予不产生依赖性。对于上述阿片类戒毒药，其控制戒毒症状好，药物不良反应小，但易成瘾，控制不好，或使用不当又会成为一种新的毒品。非阿片类戒毒药一般可分为：1、与神经递质有关的药物，例如：可乐宁，心得安，异搏定，拟胆碱药物等；2、与免疫活性有关的药物，例如：干扰素，环胞多肽，放射简素D等；3、激素，例如：促甲状腺释放激素，促肾上腺皮质激素等；4、中枢抑制药，例如：氯丙嗪，氯氮平，氟哌啶醇，安定，氯硝丙绊，冬眠合剂，溴化物等；5、莨蓉类，例如：车莨蓉碱，山莨蓉碱，颠茄等。其中国内外一致公认的以可乐宁为代表。可乐宁传统上用于治疗高血压，但是目前很少用于高血压药。其是戒除阿片类药物成瘾的戒毒有效药物，既能解除戒毒症状本身又不具有成瘾性，其可以通过对α2肾上腺素能受体的作用，降低中枢去甲基肾上腺素能神经元的活性，使蓝斑神经元肽电减少。所以它不是通过阿片受体，但是可与阿片类引起相同的膜电导变化，方可影响K+导电，因而抑制戒毒症状的同时并不产生镇痛作用和欣快感，该药对中枢神经系统还有镇痛作用，减少自发活动。其能成功的减轻阿片成瘾后的戒断作用。因此，可乐宁的优点是：1、戒断效能明显；2、可控制阿片类药物戒断综合症中各种症状和体征；3、不产生欣快感、无成瘾性；4、不可能转化为滥用品。非阿片类戒毒药，虽然其控制戒毒症状明显、无成瘾性，但药物不良反应明显，有的还很严重。中药类戒毒药一般可分为：1、含替代药，如：阿片、罂粟壳、大麻仁等，因易产生依赖性，目前临床上只能在戒毒所中使用，无法用于家庭自愿戒毒；2、不含替代物的纯中药复方制剂等。草乌甲素(BulleyaconitineA)，为现代植物药，毛莨科乌头属植物，从滇西嘟拉中分离出来的二萜双酯型生物碱，是不同于乌头碱、次乌头碱的一种生物碱，无耐受性，无成瘾性，是一种强效镇痛药和抗炎药，具有中枢镇痛和外用镇痛的双重药理作用，国内CFDA已批准草乌甲素注射剂和片剂用于慢性疼痛及类风湿性关节炎的治疗。目前临床上广泛用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、肌纤维炎、颈椎病、癌性疼痛及各种原因导致的慢性疼痛。草乌甲素对炎症和疼痛均有明显的抑制作用。前列腺素PGE2是在致炎因子作用下产生，局部组织产生和释放的具有致炎、致痛作用的炎症介质，使局部血管通透性增加，进一步加重炎症反应，并由此产生一系列的变化，例如：滑膜细胞和成纤维细胞增殖、血管新生、产生胶原酶等，使得骨和软骨细胞备破坏。降低血清PGE2是草乌甲素的抗炎作用的机理之一，PGE2能激活外周痛觉感受器，传递痛觉信号。β-内啡肽是一种具有较强镇痛作用的神经肽，草乌甲素的镇痛作用可能与其拮抗脑内5-羟色胺(5-HT)，抑制PGE2释放，从而解除对β-内啡肽的抑制有关。同时，据文献报道，草乌甲素A可以直接诱导脊髓小胶质细胞强啡肽A的表达，从而表现出镇痛作用，并且在脊髓后角的C-纤维突触面显示了对神经性疼痛的抑制作用，同时也证明了草乌甲素可以增强吗啡的镇痛作用，并抑制吗啡的镇痛耐受性，此外，草乌甲素尚可抑制炎性趋化因子。目前，对于草乌甲素的研究及应用也仅仅局限于抗炎镇痛方面，例如：CN101468000公开了草乌甲素作为制备治疗原发性红斑肢痛症药物的应用；CN107245054A则公开了一种无定形草乌甲素化合物在制备治疗由风湿或类风湿性关节炎引起的疼痛疾病的药物中的用途；CN106943402A中的草乌甲素则用于制备防治骨质疏松或骨溶解的药物。草乌甲素在戒毒药物中的作用及功效未见相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供草乌甲素及其衍生物在制备抑制药物成瘾性的药物中的应用。根据本专利技术，草乌甲素的衍生物可以为其互变异构体或其药学上可接受的盐。本专利技术中，所述的药学上可接受的盐较佳的为本专利技术化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中的酸性基团和碱性化合物反应生成的盐。其中，所述的酸较佳的选自无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等)，和有机酸(如醋酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸等)；所述的碱性化合物较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、碳酸钠或碳酸氢钾等。相应地，制备得到的草乌甲素药学上可接受的盐为其碱加成盐，优选钠、钾、钙、镁、铁、亚铁、铵、锌盐等；或者其酸加成盐，优选硫酸盐、醋酸盐、盐酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.草乌甲素及其衍生物在制备抑制药物成瘾性的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.草乌甲素及其衍生物在制备抑制药物成瘾性的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述草乌甲素的衍生物为其互变异构体或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述草乌甲素药学上可接受的盐为其碱加成盐，选自钠、钾、钙、镁、铁、亚铁、铵或锌盐；或酸加成盐，选自硫酸盐、醋酸盐、盐酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐或苯甲酸盐。


4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述成瘾性的药物为阿片类毒品。


5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述能抑制药物成瘾性的药物中还包括药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂。


6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述能抑制药物成瘾性的药物为口服剂、缓释剂、片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘珉宇，连敏玲，魏武，刘全海，董玉琼，黄晓玲，邓轶方，张玉荣，汪蓉，梁晨，
申请(专利权)人：上海品姗医药咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31