一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用。该阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，包括下述步骤：将阿瑞吡坦纳米结晶液加入空白材料液中，混合，即得；所述阿瑞吡坦纳米结晶液包括阿瑞吡坦纳米结晶和稳定剂；所述空白材料液中包括增稠助悬剂，所述增稠助悬剂为糖浆、山梨醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉浆、纤维素类、聚维酮类、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。本发明专利技术所提供的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂冷冻前后粒径无明显差异，稳定性好，储存条件适应性好；同时，其溶出速度快，具有较阿瑞吡坦原料药更高的口服生物利用度。

A kind of arepidem nanocrystalline suspension and its preparation and Application

The invention provides an arepidem nano crystalline suspension and a preparation method and application thereof. The preparation method of the arepidem nanocrystalline suspension comprises the following steps: adding the arepidem nanocrystalline solution to the blank material solution, mixing, and obtaining; the arepidem nanocrystalline solution includes the arepidem nanocrystalline and the stabilizer; the blank material solution includes the thickening aid, which is syrup, sorbitol, xanthan gum, Arabic gum, etc One or more of starch pulp, cellulose, PVP, Tween 80 and poloxamer. The arepidem nano crystalline suspension provided by the invention has no obvious difference in particle size before and after freezing, good stability, and good adaptability to storage conditions; at the same time, it has fast dissolution speed and higher oral bioavailability than the arepidem API.

【技术实现步骤摘要】
一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用。
技术介绍
阿瑞吡坦最早由美国默克公司开发成功，并于2003年经美国FDA批准上市(商品名)，其为全球第一个神经激肽NK-1受体阻滞剂，主要用于术后呕吐的预防以及使用化疗药物后呕吐的预防与控制。其止吐完全控制率比5-羟色胺受体拮抗剂类药物提高了14.98％。但阿瑞吡坦在水中几乎不溶(在pH2-10介质中溶解度为3-7μg/mL)，在pH7.0时的LogP为4.8，因此，根据生物药剂学分类系统，其属于BCSIV类药物，即低溶解性低渗透性药物。该类药物存在生物利用度低等问题，限制了阿瑞吡坦药效的发挥，故迫切需要开发一种高生物利用度的阿瑞吡坦口服制剂。纳米结晶技术是一种新颖的药剂学技术，其通过将药物的粒径由微米级降至纳米级，可显著提高药物饱和溶解度及溶出速率，从而达到提高难溶性药物生物利用度的目的。默克公司上市的原研制剂即采用了纳米结晶技术，其专利技术首先公开在WO2003049718，根据该专利描述，专利技术人采用湿法研磨设备将阿瑞吡坦粒径研磨到1000nm以下，通过降低阿瑞吡坦的粒径，提高了溶解度，进而改善了生物利用度。目前科研工作者已采用纳米结晶或纳米混悬技术研发了一系列的阿瑞吡坦制剂。如原研厂家美国默克公司(专利WO2003049718)采用湿研磨法将阿瑞吡坦制成纳米结晶后，进一步制成胶囊剂。专利(CN103251556B)采用沉淀法制备了阿瑞吡坦纳米结晶，并通过简单挥去有机溶剂后，将其制成混悬液。专利(CN103097379A)采用微流体技术制备了阿瑞吡坦纳米结晶，其最终剂型并未体现。专利(CN105456228B)通过研磨、高速气流粉碎或高压均质制备成阿瑞吡坦纳米结晶，并进一步制备成脂质微囊。然而，采用沉淀法、微流体技术所制备的纳米结晶均存在有机溶剂残留的风险。此外，阿瑞吡坦属于止呕药，如制备成片剂、胶囊等固体制剂，经口服后，在体内溶出需要一定时间，可能会导致在药物尚未完全溶出而起药效作用之前被呕吐至体外，而影响药物的治疗效果，如能将其制备成易以溶出的口服混悬剂，将大大降低该风险。传统的混悬液中颗粒均以原料药粗颗粒的形式(粒径为微米级)存在，而在纳米混悬液中，颗粒以纳米结晶的形成(粒径为纳米级)存在，导致纳米混悬液的稳定性较差，在放置过程中易发生聚集、沉淀等不稳定现象，而影响药物的疗效；此外，纳米混悬液即使通过加入稳定剂可以维持一定时间的稳定性，但对于外界温度的改变极为敏感，尤其在超低温(10℃甚至0℃以下)环境中，纳米结晶为迅速重结晶，其对储存条件要求较为苛刻。因此，提供一种稳定性好、对储存条件无特定要求且溶出速度快的阿瑞吡坦纳米结晶制剂，是本领域亟待解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中阿瑞吡坦纳米结晶液稳定性差、储存条件苛刻，以及现有的阿瑞吡坦制剂(片剂、胶囊剂)难以及时发挥其药效的缺陷，而提供了一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用。本专利技术所提供的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂冷冻前后粒径无明显差异，稳定性好，储存条件适应性好；同时，其溶出速度快，具有较阿瑞吡坦原料药更高的口服生物利用度。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其包括下述步骤：将阿瑞吡坦纳米结晶液加入空白材料液中，混合，即得；所述阿瑞吡坦纳米结晶液包括阿瑞吡坦纳米结晶和稳定剂；所述空白材料液中包括增稠助悬剂，所述增稠助悬剂为糖浆、山梨醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉浆、纤维素类、聚维酮类、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。本专利技术中，所述阿瑞吡坦纳米结晶一般是指平均粒径小于1000nm的阿瑞吡坦粒子。本专利技术中，所述稳定剂可为本领域常规的可用于稳定阿瑞吡坦纳米结晶的试剂，例如聚维酮类、十二烷基硫酸盐类、十二烷基磺酸盐类、聚乙烯醇类、纤维素类和维生素E聚乙二醇1000酯类中的一种或多种，优选为“聚维酮类和十二烷基硫酸盐类”、纤维素类、“聚维酮类和纤维素类”、“聚乙烯醇类和维生素E聚乙二醇1000酯类”、聚维酮类或“聚维酮类和十二烷基磺酸盐类”。其中，所述聚维酮类可为本领域常规的聚维酮类，例如聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60和聚维酮K90中的一种或多种，优选为聚维酮K17、聚维酮K30和聚维酮K60中的一种或多种，更优选为聚维酮K17、聚维酮K30或聚维酮K60。其中，所述十二烷基硫酸盐类可为本领域常规的十二烷基硫酸盐类，例如十二烷基硫酸钠。其中，所述十二烷基磺酸盐类可为本领域常规的十二烷基磺酸盐类，例如十二烷基磺酸钠。其中，所述聚乙烯醇类可为本领域常规的聚乙烯醇类，一般是指化学式满足(C2H4O)n的一类化合物，例如聚乙烯醇1788(PVA-1788)。其中，所述纤维素类可为本领域常规的纤维素类，例如甲基纤维素。其中，所述维生素E聚乙二醇1000酯类可为本领域常规的维生素E聚乙二醇1000酯类，例如维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。本专利技术中，所述阿瑞吡坦纳米结晶和所述稳定剂的用量比可为本领域常规的用量比，优选地，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比为1:(0.1～8)，例如1:1、1:0.25、1:1.25、1:0.5、1:1.5、1:2、1:0.2或1:2.2。当所述稳定剂为聚维酮类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.5～2)，例如1:1。当所述稳定剂为十二烷基硫酸盐类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.1～0.5)，例如1:0.25。当所述稳定剂为十二烷基磺酸盐类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.1～1)，例如1:0.5。当所述稳定剂为聚乙烯醇类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(1～3)，例如1:2。当所述稳定剂为纤维素类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.1～1)，例如1:0.5。当所述稳定剂为维生素E聚乙二醇1000酯类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:(0.1～1)，例如1:0.2。当所述稳定剂为聚维酮K60和十二烷基硫酸钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:1.25。当所述稳定剂为甲基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:0.5。当所述稳定剂为聚维酮K30和甲基纤维素时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:1.5。当所述稳定剂为聚乙烯醇1788和TPGS时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:2.2。当所述稳定剂为聚维酮K30时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:1。当所述稳定剂为聚维酮K17和十二烷基磺酸钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比优选为1:1.5。本专利技术中，所述阿瑞吡坦本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将阿瑞吡坦纳米结晶液加入空白材料液中，混合，即得；/n所述阿瑞吡坦纳米结晶液包括阿瑞吡坦纳米结晶和稳定剂；/n所述空白材料液中包括增稠助悬剂，所述增稠助悬剂为糖浆、山梨醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉浆、纤维素类、聚维酮类、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将阿瑞吡坦纳米结晶液加入空白材料液中，混合，即得；
所述阿瑞吡坦纳米结晶液包括阿瑞吡坦纳米结晶和稳定剂；
所述空白材料液中包括增稠助悬剂，所述增稠助悬剂为糖浆、山梨醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉浆、纤维素类、聚维酮类、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。


2.如权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为聚维酮类、十二烷基硫酸盐类、十二烷基磺酸盐类、聚乙烯醇类、纤维素类和维生素E聚乙二醇1000酯类中的一种或多种，优选为“聚维酮类和十二烷基硫酸盐类”、纤维素类、“聚维酮类和纤维素类”、“聚乙烯醇类和维生素E聚乙二醇1000酯类”、聚维酮类或“聚维酮类和十二烷基磺酸盐类”；其中，所述聚维酮类优选为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60和聚维酮K90中的一种或多种，更优选为聚维酮K17、聚维酮K30和聚维酮K60中的一种或多种；所述十二烷基硫酸盐类优选为十二烷基硫酸钠；所述聚乙烯醇类优选为聚乙烯醇1788；所述十二烷基磺酸盐类优选为十二烷基磺酸钠；所述纤维素类优选为甲基纤维素；所述维生素E聚乙二醇1000酯类优选为维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯；
和/或，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述稳定剂的质量比为1:(0.1～8)，优选为1:1、1:0.25、1:1.25、1:0.5、1:1.5、1:2、1:0.2或1:2.2。


3.如权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，所述增稠助悬剂为“纤维素类、淀粉浆和糖浆”、“黄原胶、泊洛沙姆、淀粉浆和糖浆”、“纤维素类、黄原胶和糖浆”、“纤维素类、淀粉浆、吐温80和糖浆”、“阿拉伯胶、山梨醇、纤维素类、聚维酮类、淀粉浆和吐温80”或“纤维素类、淀粉浆、吐温80和糖浆”；
和/或，所述增稠助悬剂中的纤维素类为羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素中的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠、“羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠”、羟丙基甲基纤维素、“丙基纤维素和乙基纤维素钠”或羟丙基纤维素；
和/或，所述增稠助悬剂中的聚维酮类为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60和聚维酮K90中的一种或多种，优选为聚维酮K60；
和/或，所述阿瑞吡坦纳米结晶和所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～300)，优选为1:10、1:20、1:250、1:280、1:0.5、1:1、1:271.5、1:5、1:261、1:2、1:282或1:293.5。


4.如权利要求1～3中任一项所述的阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂的制备方法，其特征在于，当所述增稠助悬剂为糖浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(200～300)，优选为1:250；
和/或，当所述增稠助悬剂为山梨醇时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～5)，优选为1:1；
和/或，当所述增稠助悬剂为黄原胶时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～1)，优选为1:0.5或1:1；
和/或，当所述增稠助悬剂为阿拉伯胶时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～1)，优选为1:0.5；
和/或，当所述增稠助悬剂为淀粉浆时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(10～30)，优选为1:20；
和/或，当所述增稠助悬剂为纤维素类时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比为1:(0.5～15)，优选为1:5或1:10；当所述增稠助悬剂为羧甲基纤维素钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(0.5～10)，更优选为1:5；当所述增稠助悬剂为交联羧甲基纤维素钠时，所述阿瑞吡坦纳米结晶与所述增稠助悬剂的质量比优选为1:(5～15)，更优选为1:10；...

【专利技术属性】
技术研发人员：涂亮星，程勐，奉建芳，金一，
申请(专利权)人：江西中医药大学，江西本草天工科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江西;36