4-吡啶酮化合物或其盐、包含4-吡啶酮化合物的药物组合物及剂制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种具有抗HBV活性的化合物或其盐、药物组合物、抗乙型肝炎病毒剂、乙型肝炎病毒的DNA的产生抑制剂、及乙型肝炎表面抗原产生抑制剂或分泌抑制剂。根据本发明专利技术，提供由通式[1]表示的化合物或其盐。式中，R

4-pyridone compounds or salts thereof, pharmaceutical compositions and agents containing 4-pyridone compounds

The subject of the invention is to provide a compound with anti HBV activity or a salt thereof, a pharmaceutical composition, an anti hepatitis B virus agent, an inhibitor for the production of DNA of hepatitis B virus, and an inhibitor for the production or secretion of hepatitis B surface antigen. According to the invention, a compound or a salt thereof represented by the general formula [1] is provided. In the formula, R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-吡啶酮化合物或其盐、包含4-吡啶酮化合物的药物组合物及剂
本专利技术涉及一种具有抗乙型肝炎病毒活性的4-吡啶酮化合物或其盐、药物组合物、抗乙型肝炎病毒剂、乙型肝炎病毒的DNA的产生抑制剂、及乙型肝炎表面抗原产生抑制剂或分泌抑制剂。
技术介绍
乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus、HBV)为属于嗜肝DNA病毒属的病毒，且为直径约42nm的球状的DNA病毒。病毒其本身包含被膜(包膜，envelope)、不完整双链的DNA、DNA聚合酶及逆转录酶等的由直径为27nm的芯(core)组成的DNA病毒，称为丹氏(Dane)颗粒。形成双重结构，外侧由HBs抗原(hepatitisBsurfaceantigen、HBsAg)组成，内侧由HBc抗原(hepatitisBcoreantigen、HBcAg)和基因DNA组成(非专利文献1)。HBs抗原除了丹氏颗粒以外，还以空心颗粒、小型球形颗粒或棒状颗粒形式存在。DNA中有pre-S/S基因区域、P基因区域、X基因区域、pre-C/C基因区域这4种开放阅读框(openreadingframe，ORF)。X基因区域的核心启动子(corepromoter)、C基因区域的precore区域参与HBe抗原(hepatitisBenvelopeantigen(乙型肝炎包被抗原)，HBeAg)构成蛋白的产生，通过该区域的点突变(pointmutation)停止了HBe抗原构成蛋白的产生并且变为HBe抗原阴性。若HBV侵入肝细胞中，则病毒基因移动到肝细胞核内，不完整环状双链DNA转化为完全闭合双链DNA(共价闭环DNA(covalentyclosedcircularDNA)，cccDNA)。在HBV的慢性感染状态下，作为复制中间体的cccDNA，在每一个肝细胞具有5～50个，作为小型染色体而存在。4种mRNA从肝细胞核内的cccDNA转录，其中，翻译作为结构蛋白的包含HBs抗原、HBc抗原、HBe抗原及逆转录酶的聚合酶、X蛋白。mRNA之一以前基因组RNA(pregenomicRNA)的形式被捕获到核粒子中，通过逆转录酶的作用合成负链DNA，接着合成正链DNA成为不完整环状双链DNA。而且，被由HBs抗原所形成的包膜包裹，变成病毒颗粒(丹氏颗粒)并释放到血液中。作为丹氏颗粒在血液中释放以外的增殖途径，由mRNA翻译的包含HBs抗原、HBc抗原及p22cr抗原的空心颗粒(无DNA核的粒子)和通过肝细胞膜的HBe抗原等作为与血液中释放丹氏颗粒不同的途径被大量释放和分泌到血液中。该作用被认为是避免HBV感染中宿主免疫机制的攻击的作用。HBe抗原、HBc抗原及p22cr抗原能够作为HBcr抗原(乙型肝炎核相关抗原(hepatitisBcore-relatedantigen)，HBcrAg)而测量，并且被用作病毒复制的标记。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎的一种，认为全世界约3亿5000万人感染了乙型肝炎。为了治疗乙型肝炎，使用干扰素及核酸类似物等，但其效果不充分。另一方面，已知具有抗菌活性的吡啶酮羧酸衍生物(例如，专利文献1及专利文献2)。但是，并不知道专利文献1及专利文献2中所记载的吡啶酮羧酸衍生物具有抗病毒活性。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特公平2-061947号公报专利文献2：日本特开昭61-246163号公报非专利文献非专利文献1：田中等，ModernMedia，第54卷，12号，第347～352页
技术实现思路
专利技术要解决的技术课题本专利技术的课题在于提供一种具有抗HBV活性的化合物或其盐、药物组合物、抗乙型肝炎病毒剂、乙型肝炎病毒的DNA的产生抑制剂、及乙型肝炎表面抗原产生抑制剂或分泌抑制剂。用于解决技术课题的手段本专利技术人等对上述课题进行了深入研究的结果，发现了由通式[1]表示的化合物或其盐具有优异的抗HBV活性，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供以下。＜1＞一种由通式[1]表示的化合物或其盐：[化学式编号1]式中，R1表示可经取代的苯并噻唑基(其中，构成R1的苯并噻唑基的6元环的碳原子与吡啶酮环的氮原子键结)；R2表示可经取代的C2-6烯基、可经取代的C2-6炔基、可经取代的C3-8环烷基、可经取代的芳基或可经取代的杂环式基团；R3表示氢原子或羧基保护基。＜2＞如＜1＞所述的化合物或其盐，其中，化合物为由通式[1-1]表示的化合物：[化学式编号2]式中，m个Ra1分别独立地相同或不同，且表示卤素原子、氰基、硝基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的二(C1-6烷基)氨基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基或可以被保护的羧基；Rb1表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的二(C1-6烷基)氨基、可经取代的酰氨基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基、可经取代的杂环式基团或可以被保护的羧基；R2表示可经取代的C2-6烯基、可经取代的C2-6炔基、可经取代的C3-8环烷基、可经取代的芳基或可经取代的杂环式基团；R3表示氢原子或羧基保护基；m表示0至3的整数。＜3＞如＜2＞所述的化合物或其盐，其中，m个Ra1分别独立地相同或不同，为卤素原子、可经取代的C1-6烷基或可经取代的C1-6烷氧基；m为0或1的整数。＜4＞如＜2＞或＜3＞所述的化合物或其盐，其中，Rb1为氢原子、卤素原子、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的二(C1-6烷基)氨基或可经取代的杂环式基团。＜5＞如＜1＞至＜4＞中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为可经取代的苯基、可经取代的噻吩基、可经取代的噻唑基或可经取代的苯并噁嗪基。＜6＞如＜1＞至＜4＞中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为可具有选自取代基组A1的一个以上的取代基的苯基、可具有选自取代基组A1的一个以上的取代基的噻吩基、可具有选自取代基组A1的一个以上的取代基的噻唑基、或由通式[2]表示的苯并噁嗪基：[化学式编号3]式中，Ra2表示氢原子、可经取代的C1-6烷基、可经取代的酰基、可经取代的C1-6烷基磺酰基或可经取代的芳基磺酰基；Rb2表示氢原子、可经取代的C1-6烷基、可经取代的芳基、可经取代的酰基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基、可经取代的杂环式基团或可以被保护的羧基；或者，Ra2和Rb2可以与它们所键结的原子一起形成可经取代的5元杂环或可经取代的6元杂环；*表示键结位置，其中，上述取代基组A1包含：卤素原子、氰基、硝基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式[1]表示的化合物或其盐：/n[化学式编号1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 JP 2017-069837;20170831 JP 2017-1664131.一种由通式[1]表示的化合物或其盐：
[化学式编号1]



式中，R1表示可经取代的苯并噻唑基，其中，构成R1的苯并噻唑基的6元环的碳原子与吡啶酮环的氮原子键结；
R2表示可经取代的C2-6烯基、可经取代的C2-6炔基、可经取代的C3-8环烷基、可经取代的芳基或可经取代的杂环式基团；
R3表示氢原子或羧基保护基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
化合物为由通式[1-1]表示的化合物：
[化学式编号2]



式中，m个Ra1分别独立地相同或不同，且表示卤素原子、氰基、硝基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的二(C1-6烷基)氨基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基或可以被保护的羧基；
Rb1表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的二(C1-6烷基)氨基、可经取代的酰氨基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基、可经取代的杂环式基团或可以被保护的羧基；
R2表示可经取代的C2-6烯基、可经取代的C2-6炔基、可经取代的C3-8环烷基、可经取代的芳基或可经取代的杂环式基团；
R3表示氢原子或羧基保护基；
m表示0至3的整数。


3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
m个Ra1分别独立地相同或不同，为卤素原子、可经取代的C1-6烷基或可经取代的C1-6烷氧基；
m为0或1的整数。


4.根据权利要求2或3所述的化合物或其盐，其中，
Rb1为氢原子、卤素原子、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的二(C1-6烷基)氨基或可经取代的杂环式基团。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R2为可经取代的苯基、可经取代的噻吩基、可经取代的噻唑基或可经取代的苯并噁嗪基。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R2为可具有选自取代基组A1的一个以上的取代基的苯基、可具有选自取代基组A1的一个以上的取代基的噻吩基、可具有选自取代基组A1的一个以上的取代基的噻唑基、或由通式[2]表示的苯并噁嗪基：
[化学式编号3]



式中，Ra2表示氢原子、可经取代的C1-6烷基、可经取代的酰基、可经取代的C1-6烷基磺酰基或可经取代的芳基磺酰基；
Rb2表示氢原子、可经取代的C1-6烷基、可经取代的芳基、可经取代的酰基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基、可经取代的杂环式基团或可以被保护的羧基；
或者，Ra2和Rb2可以与它们所键结的原子一起形成可经取代的5元杂环或可经取代的6元杂环；*表示键结位置，
其中，所述取代基组A1由下述基团组成：
卤素原子、
氰基、
硝基、
可具有选自取代基组A2的一个以上的取代基的C1-6烷基、
可具有选自取代基组A2的一个以上的取代基的芳基、
可具有选自取代基组A2的一个以上的取代基的C1-6烷氧基、
可具有选自取代基组A2的一个以上的取代基的C1-6烷基氨基、
可具有选自取代基组A2的一个以上的取代基的二(C1-6烷基)氨基、
可具有选自取代基组A2的一个以上的取代基的氨甲酰基、
可具有选自取代基组A2的一个以上的取代基的氨磺酰基、
可具有选自取代基组A2的一个以上的取代基的杂环式基团、
及由可以被保护的羧基表示的基团；
所述取代基组A2由下述基团组成：
卤素原子、
氰基、
硝基、
可具有选自取代基组A3的一个以上的取代基的C1-6烷基、
可具有选自取代基组A3的一个以上的取代基的芳基、
可具有选自取代基组A3的一个以上的取代基的C1-6烷氧基、
可具有选自取代基组A3的一个以上的取代基的C1-6烷基氨基、
可具有选自取代基组A3的一个以上的取代基的二(C1-6烷基)氨基、
可具有选自取代基组A3的一个以上的取代基的酰氨基、
可具有选自取代基组A3的一个以上的取代基的氨甲酰基、
可具有选自取代基组A...

【专利技术属性】
技术研发人员：大洼恵，关根慎一郎，益子智之，河合兵卫，福永广文，
申请(专利权)人：富士胶片株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP