(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的固体分散体制造技术

本发明专利技术提供(R)‑N‑((4‑甲氧基‑6‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基)‑2‑甲基‑1‑(1‑(1‑(2,2,2‑三氟乙基)哌啶‑4‑基)乙基)‑1H‑吲哚‑3‑甲酰胺的固体分散体，包含该分散体的药学上可接受的组合物，以及使用该分散体和组合物治疗各种病症的方法。

Solid dispersion of (R) - N - ((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-yl) methyl) - 2-methyl-1 - (1 - (1 - (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-4-yl) ethyl) - 1h-indole-3-formamide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的固体分散体相关申请本申请要求2017年1月20日提交的美国临时申请No.62/448,486的优先权，其全部内容通过引用结合在此。
本专利技术提供(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的固体分散体。
技术介绍
组蛋白甲基化在真核生物中基因表达的调节中起关键作用。甲基化影响染色质结构，并且与转录的激活和抑制有关(Zhang和Reinberg,GenesDev.15:2343-2360,2001)。催化从组蛋白中连接和除去甲基的酶涉及基因沉默、胚胎发育、细胞增殖和其他过程。一类组蛋白甲基化酶的特征在于存在ZesteTrithorax(SET)结构域的杂色增强子(VariegationEnhancer)的抑制子，其包含约130个氨基酸。Zeste同源物2(EZH2)的增强子是含有甲基化酶的人类SET结构域的实例。EZH2与EED(胚胎外胚层发育)和SUZ12(zeste12同源物的抑制子)结合形成称为PRC2(PolycombGroupRepressiveComplex2)的复合物，其具有在赖氨酸27处三甲基化(tri-methylate)组蛋白H3的能力(Cao和Zhang,Mol.Cell15:57-67,2004)。PRC2复合物还可包括RBAP46和RBAP48亚基。许多研究表明EZH2的致癌活性。在细胞系实验中，EZH2的过表达诱导细胞侵入，软琼脂中的生长和运动性，而EZH2的敲低抑制细胞增殖和细胞侵袭(Kleer等,2003,Proc.Nat.Acad.Sci.USA100:11606-11611；Varambally等,(2002),“ThepolycombgroupproteinEZH2isinvolvedinprogressionofprostatecancer,”Nature419,624-629)。已经表明EZH2抑制数种肿瘤抑制因子的表达，包括E-钙粘蛋白、DAB2IP和RUNX3等。在异种移植模型中，EZH2敲低抑制肿瘤生长和转移。最近，已经显示在小鼠模型中EZH2的下调调节阻断了前列腺癌转移(Min等,“Anoncogene-tumorsuppressorcascadedrivesmetastaticprostatecancerbycoordinatelyactivatingRasandnuclearfactor-kappaB,”NatMed.2010年3月；16(3):286-94)。EZH2过度表达与某些癌症如乳腺癌的侵袭性有关(Kleer等,Proc.Nat.Acad.Sci.USA100:11606-11611,2003)。最近的研究还表明，前列腺癌特异性致癌融合基因TMPRSS2-ERG通过直接激活EZH2诱导抑制性表观遗传程序(Yu等,“AnIntegratedNetworkofAndrogenReceptor,Polycomb,andTMPRSS2-ERGGeneFusionsinProstateCancerProgression,”CancerCell.2010May18；17(5):443-454)。(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，由以下结构表示：它是Zeste同源物2(EZH2)增强剂的有效抑制剂，可用于治疗与甲基修饰酶有关的各种病症，例如治疗增殖性疾病如癌症。参见例如美国专利No.9,085,583，该专利在此引入作为参考。考虑到与该化合物相关的治疗益处，需要开发提供高吸收性的包含(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的制剂。
技术实现思路
现已发现(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺在pH2.5以上具有降低的吸收。参见例如图1，其显示在用法莫替丁预处理后的狗中的(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的暴露减少。对于不需要治疗增殖性疾病的健康受试者，或那些目前没有服用任何药物的受试者，这种pH依赖性特征可能不会引起关注。这是因为胃环境(忽略与食物消耗和/或消化变化相关的变化)可能处于或低于获得最大吸收的pH水平。但是，在受试者服用例如胃酸减少剂的药物(如质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等)或H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等))的情况下，胃pH值可上升至pH4或更高。参见例如AlimentPharmacolTher.2011；34(11):1269-1281。此外，即使在没有胃酸减少剂的情况下，胃pH值水平也可以仅通过食物消耗和消化过程升高至pH4-5。参见例如TheJournalofClinicalInvestigationVolume52March1973645-657。无论原因如何，pH值的这种升高都会导致(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺在胃中的悬浮。因为已发现(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺在这些升高的pH水平下具有降低的生物利用度，治疗可能不太有效。上述发现所带来的挑战性问题是如何避免(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的生物利用度降低，并因此避免在胃环境高于pH2.5的情况下治疗效果的的总体降低。本文提供了一种固体分散体，其包含(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的聚合物。这些分散体出人意料地解决了与(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体分散体，包含：无定形的(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的聚合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170120 US 62/448,4861.一种固体分散体，包含：无定形的(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的聚合物。


2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。


3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的聚合物是HPMC或HPMC-AS。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的聚合物是HPMC-ASM级。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的聚合物与(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的重量比的范围为10:90wt％至90:10wt％、15:85wt％至85:15wt％、20:80wt％至80:20wt％、25:75wt％至75:25wt％、30:70wt％至70:30wt％、35:65wt％至65:35wt％、40:60wt％至60:40wt％、或45:55wt％至55:45wt％。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的聚合物与(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的重量比的范围为25:75wt％至75:25wt％、30:70wt％至70:30wt％、40:60wt％至60:40wt％、或45:55wt％至55:45wt％。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的聚合物与(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的重量比的范围为20wt％至40wt％或25wt％至35wt％，或者为50％。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的聚合物与(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的重量比的范围为50:50wt％至30:70wt％。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的聚合物与(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的重量比的范围为30:70wt％。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体的单一玻璃化转变温度(Tg)拐点高于100℃。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体的Tg拐点范围为100℃至160℃。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体的Tg拐点范围为110℃至120℃或113℃至118℃。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体的Tg拐点为115℃。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含范围为约...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿里戈，D·科森，JC·哈曼奇，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US