包含氨基甲酸酯化合物的口腔崩解片制造技术

本发明专利技术涉及口腔崩解片及其制造方法，所述片剂含有化学式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分。

Oral disintegrating tablets containing carbamate compounds

The invention relates to an oral disintegrating tablet and a manufacturing method thereof, wherein the tablet comprises an carbamate compound of Formula 1, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, solvent complex or hydrate thereof as an active component.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含氨基甲酸酯化合物的口腔崩解片
本专利技术涉及包含下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的口腔崩解片及其制备方法：[式1]其中，R1、R2、A1和A2如本文中定义。
技术介绍
式1的氨基甲酸酯化合物及其制备方法详细描述在PCT公开号WO2006/112685A1、WO2010/150946A1和WO2011/046380A2中，它们的公开内容经此引用并入本文。式1的氨基甲酸酯化合物的一个具体实施方案包括下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯：[式2]。式1或2的氨基甲酸酯化合物已知有效治疗癫痫。如果开药给害怕吞咽的癫痫患者，含有式1或2的氨基甲酸酯化合物的普通速释片的给药可能难以进行。由于吞咽困难或恐惧气哽而害怕吞咽的人不限于年轻人和老年人而是具有广泛年龄分布，并且全球人口的大约35%害怕吞咽。此外，由于其不需要饮水就在口腔中迅速崩解而不需要吞咽的固体制剂的发展令一般人群以及吞咽困难患者，如老年人、婴儿、精神病患者和不合作的患者非常感兴趣。将口服药开药给吞咽不适或麻烦的人可能对治疗造成负面影响，因为其可能延迟或阻碍药物的摄入。此外，就用于治疗癫痫的药物而言，血药浓度应该维持在高于治疗浓度以防止进一步发作。如果没有按时给药，则它无法防止进一步发作的复发。由于其可造成涉及严重神经损伤和后效应的紧急状况，故这种情况甚至更加致命。口腔崩解片只用口腔中的少量唾液在几秒内崩解，因此不必吞咽片剂。因此，可以改善害怕吞咽的患者的服药依从性。此外，由于将口腔中的异物感和残留感减至最低，患者更容易坚持他/她的服药依从性。因此，持续需要开发异物感和残留感最小化的口腔崩解片的制造技术。但是，如果片剂的硬度太低以快速崩解，片剂容易磨损，以致难以运输和储存。如果硬度变高以补偿上述情况，可能延迟在口腔中的崩解时间。因此，具有适当硬度的口腔崩解片的制造技术是必要的。下列现有技术在口腔中溶解或崩解的片剂开发中是已知的。Zydis——RPScherer开发和商品化的一种口腔崩解片，具有在口腔中快速崩解的优点。但是，由于其使用冻干技术制备，因物理冲击，难以确保在配送过程中的产品稳定性。韩国专利公开公布（KoreanPatentLaid-OpenPublication）号2001-0006835公开了通过使用喷雾干燥的甘露糖醇作为崩解剂和交联聚维酮作为助崩解剂的直接压制方法制备口腔崩解片的方法。但是，这种方法的不利之处在于与上述技术相比，在口腔中的溶出率相对较低。韩国专利公开公布（KoreanPatentLaid-OpenPublication）号2010-0008419公开了一种改进稳定性的制备口腔崩解片的方法——通过在赋形剂的湿法造粒后干混氨氯地平以改进氨氯地平的水不稳定性。但是，在稳定性不因水分而降低的活性成分的情况下，缺点在于由于湿颗粒与活性成分之间的粒度的差异，可能出现含量不规则。因此，关于式1或2的氨基甲酸酯化合物，为了改善害怕吞咽片剂并试图延迟或避免摄入片剂的癫痫患者的服药依从性，必须开发表现出优选崩解速率和硬度、表现出活性成分的均一含量并使口腔中的异物感和残留感最小化的口腔崩解片。专利技术公开要解决的问题本专利技术旨在提供改善害怕吞咽的患者的服药依从性的口腔崩解片及其制备方法，其中该口腔崩解片包含式1或2的氨基甲酸酯化合物作为活性成分，表现出在口腔中的快速崩解和优异的硬度、脆碎度和储存稳定性，并使口腔中的异物感和残留感最小化。对问题的技术解决方案本专利技术人已经发现，如果通过将亲水赋形剂和崩解剂添加到式1或2的氨基甲酸酯化合物中以通过湿法造粒制备颗粒、然后将崩解剂添加到该颗粒中并混合它们，制成的口腔崩解片（orallyintegratingtablet）表现出高硬度和低脆碎度以及快速崩解速率，还使异物感和残留感最小化。相应地，本专利技术提供一种口腔崩解片，其包含：(i)通过湿法造粒制备的颗粒以包含下列成分：(1)下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；(2)亲水赋形剂，其由第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和(3)崩解剂；和(ii)与(i)的颗粒混合的崩解剂：[式1]其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基(thioalkoxy)和C1-C8烷氧基；且A1和A2之一是CH，且另一个是N。在本专利技术的一个实施方案中，在式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。在一个实施方案中，卤代-C1-C8烷基是全氟烷基。在本专利技术的一个实施方案中，式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯：[式2]。在本专利技术的一个实施方案中，第一亲水赋形剂糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇。在本专利技术的一个实施方案中，上述(i)和(ii)中的崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮。相应地，在一个实施方案中，本专利技术提供一种口腔崩解片，其包含：(i)通过湿法造粒制备的颗粒以包含下列成分：(1)式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；(2)亲水赋形剂，其由选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇的第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和(3)选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的崩解剂；和(ii)与(i)的颗粒混合的选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的崩解剂。在本专利技术的一个实施方案中，氨基甲酸酯化合物的含量为口腔崩解片的总重量的2.5至25重量%。在本专利技术的一个实施方案中，亲水赋形剂的含量为口腔崩解片的总重量的65至90重量%。在本专利技术的一个实施方案中，第一亲水赋形剂与第二亲水赋形剂的重量比为2:1至10:1，且优选4:1至8:1。在本专利技术的一个实施方案中，(i)的颗粒中的崩解剂含量为口腔崩解片的总重量的1至10重量%，且优选2至5重量%。在本专利技术的一个实施方案中，在(ii)中混合的崩解剂含有60至80%的具有40至600㎛的粒度的粒子，并且其含量为口腔崩解片的总重量的4至8重量%。在本专利技术的一个实施方案中，该口腔崩解片用于治疗焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相型障碍、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍（ADHD）、肥胖、睡眠障碍、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性或肌肉痉挛。此本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口腔崩解片，其包含：/n(i) 通过湿法造粒制备的颗粒以包含下列成分：/n(1) 下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；/n(2) 亲水赋形剂，其由第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和/n(3) 崩解剂；和/n(ii) 与(i)的颗粒混合的崩解剂：/n[式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20161214 KR 10-2016-01704341.一种口腔崩解片，其包含：
(i)通过湿法造粒制备的颗粒以包含下列成分：
(1)下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；
(2)亲水赋形剂，其由第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和
(3)崩解剂；和
(ii)与(i)的颗粒混合的崩解剂：
[式1]



其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。


2.根据权利要求1的口腔崩解片，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。


3.根据权利要求1的口腔崩解片，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯：
[式2]

。


4.根据权利要求1的口腔崩解片，其中第一亲水赋形剂糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇。


5.根据权利要求1的口腔崩解片，其中上述(i)和(ii)中的崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮。


6.根据权利要求1的口腔崩解片，其中氨基甲酸酯化合物的含量为口腔崩解片的总重量的2.5重量%至25重量%。


7.根据权利要求1的口腔崩解片，其中亲水赋形剂的含量为口腔崩解片的总重量的65重量%至90重量%。


8.根据权利要求1的口腔崩解片，其中第一亲水赋形剂与第二亲水赋形剂的重量比为2:1至10:1。


9.根据权利要求1的口腔崩解片，其中(i)的颗粒中的崩解剂含量为口腔崩解片的总重量的1重量%至10重量%。


10.根据权利要求1的口腔崩解片，在(ii)中混合的崩解剂含有60%至80%的具有40㎛至600㎛的粒度的粒子，并且其含量为口腔崩解片的总重量的4重量%至8重量%。


11.根据权利要求1至10任一项的口腔崩解片，其用于治疗焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相型障碍、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍（ADHD）、肥胖、睡眠障碍、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性或肌肉痉挛。


12.一种制备口腔崩解片的方法，其包含：
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：白洺基，崔昭荣，李芝蕙，
申请(专利权)人：爱思开生物制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR