一种电化学合成吴茱萸次碱的方法技术

本发明专利技术公开了一种电化学合成吴茱萸次碱的方法，包括如下步骤：取10 mL三颈瓶，加入0.3 mmol(2‑氨基苯基)(1,3,4,9‑四氢‑2H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑2‑基)甲酮和20 mol%电解质四丁基六氟磷酸铵，再加入5 mL乙腈溶解，用网状玻璃体碳(RVC)作阳极，铂片作阴极，通入10 mA恒电流，在空气氛围中，70℃下进行搅拌反应，薄层色谱监测反应进程；待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化，得到所需产物。本发明专利技术方法通过电化学交叉脱氢偶联反应，合成吴茱萸次碱的新方法，可以避免传统合成方法中所运用到的大量氧化剂、添加剂、金属催化剂等试剂，仅在温和环保的电化学条件下，就能简单快速地获得吴茱萸次碱天然产物。

A method of electrochemical synthesis of rutaecarpine

The invention discloses a method for electrochemical synthesis of rutaecarpine, which comprises the following steps: take 10 ml three neck bottle, add 0.3 mmol (2 \u2011 aminophenyl) (1,3,4,9 \u2011 tetrahydrogen \u2011 2H \u2011 pyridine and [3,4 \u2011 b] indole \u2011 2 \u2011 YL) methyl ketone and 20 mol% electrolyte tetrabutyl hexafluoroammonium phosphate, add 5 ml acetonitrile for dissolution, use reticular vitreous carbon (RVC) as anode, platinum plate as cathode, and pass 10 Ma constant flow The reaction process was monitored by TLC. After the reaction, the solvent was removed by rotary evaporator, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The method of the invention is a new method for synthesizing rutaecarpine by electrochemical cross dehydrogenation coupling reaction, which can avoid a large number of oxidants, additives, metal catalysts and other reagents used in the traditional synthesis method, and can simply and quickly obtain the natural product of rutaecarpine only under the mild and environmental electrochemical conditions.

【技术实现步骤摘要】
一种电化学合成吴茱萸次碱的方法
本专利技术涉及化合物的合成方法，具体是一种电化学合成吴茱萸次碱的方法。
技术介绍
吴茱萸次碱(Rutaecarpine,Rut)是从中药吴茱萸中提取出来的化学单体。吴茱萸是一种用于治疗高血压、心绞痛等的传统中药，应用十分广泛，吴茱萸次碱是其主要有效成分。作为吴茱萸中最具代表性的吲哚并吡啶喹唑啉生物碱之一，吴茱萸次碱具有广泛的药理作用，如：抗高血压、抗癌、抗炎、抗血栓形成、抗肥胖等。由于中药有效成分往往具有多靶点的特征，而多靶点药物可作用于发病机制中的多个靶点，这种协同效应能减少药物对人体的副作用，治疗效果更佳，这预示着吴茱萸次碱有开发成新药物的潜力，目前许多学者正致力于将其开发成一种全新作用机制的抗高血压、抗炎药物，所以合成此类化合物十分具有意义研究。(Molecules,2010,15,1873;J.Am.Pharm.Assoc.1933,22,716;Bioorg.Med.Chem.2009,17,2351.)基于吴茱萸次碱具有特殊的生物性质，其分离、合成、生物活性、代谢及其毒理学研究受到了大量学者的青睐，但由于提取出的单体化合物的种类和数量较少，导致难以进行深入的后续研究。目前合成吴茱萸次碱(Rut)的方法有以下：一：该方法原料易得,反应条件温和，时间短，通过改变内酰胺的种类可得到一系列衍生物，粗品经乙醇重结晶可得纯品；合成路线图为：二：以靛红酸酐为原料，经7步反应，得到Rut，反应时间长，步骤较多，该文献报道中指出目标产物仅为Rut，没有其他衍生物，但产率仍只有30%；三：以靛红酸酐为原料，经4步反应，得到Rut，条件温和，时间较短，合成文献中目标产物的底物可在苯环上增加取代基以得到衍生物，但产率较低；四：以邻氨基苯甲酰胺和戊己二酸酐为原料，经6步反应获得Rut，产率为34.6%。虽然条件温和，但是反应时间较长。CN106892918B公开一种从吴茱萸中制备吴茱萸次碱的新方法，取干燥的原料粉末，加入溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯，或它们的混合溶剂，或甲醇、乙醇、丙酮的水溶液)提取，回收溶剂，得浸膏；用弱极性溶剂(石油醚、戊烷、己烷、环己烷、正己烷、正庚烷，或其混合溶剂)对浸膏进行提取，提取液经回收溶剂浓缩至一定体积，过滤；取滤饼，用二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇或它们的混合溶剂进行结晶，得到吴茱萸次碱粗产品；吴茱萸次碱粗产品进行重结晶得到吴茱萸次碱晶体。综上，目前合成吴茱萸次碱的方法为多步合成法，步骤较多，产率较低，难以进行克级生产，以至于影响进一步的药理学评价；反应一般需要的起始材料、试剂较为复杂，合成被取代基限制；反应需要用到大量强酸、强碱、氧化剂等试剂。现有合成吴茱萸次碱类化合物的方法存在许多问题，所以发展一种绿色环保、简便快捷的吴茱萸次碱天然产物合成方法是一项非常有意义的工作。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种电化学交叉脱氢偶联反应，合成吴茱萸次碱的新方法，可以避免传统合成方法中所运用到的大量氧化剂、添加剂、金属催化剂等试剂，仅在温和环保的电化学条件下，就能简单快速地获得天然产物吴茱萸次碱。实现本专利技术目的的技术方案是：一种电化学合成吴茱萸次碱的方法，合成路线如下：所述电化学合成吴茱萸次碱的方法，包括如下步骤：（1）取10mL三颈瓶，加入0.3mmol(2-氨基苯基)(1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲酮和20mol%电解质四丁基六氟磷酸铵，再加入8mL乙腈溶解，用网状玻璃体碳(RVC)作阳极，铂片作阴极，通入10mA恒电流，在空气氛围中，70℃下进行搅拌反应，薄层色谱监测反应进程；（2）待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化，得到所需产物。步骤（2）所述快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=5:1。有机电化学是有机合成中的重要部分，它能以温和的反应条件实现反应，不仅节约能源，还避免了氧化剂和还原剂的使用，本专利技术在无金属、无氧化剂、温和环保的电化学条件下，采用简便易操作的方法实现了C-H/N-H交叉脱氢偶联构建C=N键，实现了吴茱萸次碱天然产物的合成。该方法绿色、环保、高效，有良好的应用前景。在电化学条件下构建C=N键以合成吴茱萸次碱的底物选择中，(2-氨基苯基)(1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲酮无疑是最佳的选择，以色胺等化合物为原料，仅通过简单快捷的合成即可获得。从原料合成角度看，本专利技术方法仅用到廉价易得的原材料，通过简单的方法快速获得最佳底物；从合成目标产物角度看，本专利技术方法在环保且温和的电化学条件下，以高效率、低污染等优势实现了吴茱萸次碱的合成，为电化学条件下合成天然产物提供有力的证明。具体实施方式下面结合实施例对本
技术实现思路
作进一步的说明，但不是对本专利技术的限定。实施例电化学合成吴茱萸次碱的方法，包括如下步骤：（1）以色胺为原料，参考已公开的文献合成(2-氨基苯基)(1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲酮(Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,14968;Org.Lett.,2016,18,345)，合成路线如下：（2）取10mL三颈瓶，加入0.3mmol(2-氨基苯基)(1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲酮和20mol%电解质四丁基六氟磷酸铵，再加入8mL乙腈溶解，用网状玻璃体碳(RVC)作阳极，铂片作阴极，通入10mA恒电流，在空气氛围中，70℃下进行搅拌反应，薄层色谱监测反应进程；合成路线如下：（3）待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化（洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=1:5），得到白色固体产物，产率80%，产率较高。产物表征：Whitesolid(80%,68.91mg),mp:270.9–273.2oC;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.33(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.73–7.60(m,3H),7.45–7.28(m,3H),7.20–7.15(m,1H),4.59(t,J=6.9Hz,2H),3.24(t,J=6.9Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ161.6,147.5,145.0,138.3134.4,127.3,127.2,126.6,126.2,125.7,125.6,121.2,120.6,120.1,118.4,112.1,41.2,19.7.HRMS(m/z)(ESI)calculatedforC18H14N3O+288.1131[M+H+];found:288.1115。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种电化学合成吴茱萸次碱的方法，其特征在于，合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种电化学合成吴茱萸次碱的方法，其特征在于，合成路线如下：

。


2.根据权利要求1所述的电化学合成吴茱萸次碱的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）取10mL三颈瓶，加入0.3mmol(2-氨基苯基)(1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲酮和20mol%电解质四丁基六氟磷酸铵，再加入8mL乙腈...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘英明，唐海涛，李芊妤，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45