多晶型化合物和其用途制造技术

本发明专利技术提供游离碱和盐形式以及其组合物和方法，其适用于通过投予充当毒性醛的清除剂的小分子治疗剂来治疗醛毒性与发病机制有关的多种病状。

Polycrystalline compounds and their applications

The invention provides the form of free alkali and salt, and the composition and method thereof, which are suitable for treating various diseases related to the pathogenesis of aldehyde toxicity through the administration of small molecular therapeutic agents acting as scavengers of toxic aldehydes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多晶型化合物和其用途
本申请涉及多种形式和组合物以及方法，所述方法适用于通过投予充当毒性醛的清除剂的小分子治疗剂来治疗醛毒性与发病机制有关的多种病状。
技术介绍
细胞中的代谢和发炎过程产生毒性醛，如丙二醛(MDA)、4-羟基-2-壬烯醛(4HNE)、乙二醛和甲基乙二醛。这些醛类对蛋白质、碳水化合物、脂质和DNA具有高反应性，从而产生经化学修饰的生物分子，活化炎性介体(如NF-κB)，且损伤不同器官。举例来说，视黄醛可与磷脂酰乙醇胺(PE)反应以形成称为A2E的高毒性化合物，其为被认为涉及年龄相关性黄斑变性(AMD)的罹患和进展的脂褐质(lipofuscin)组分。许多身体防御机制用以去除或降低毒性醛的含量，包含通过醛脱氢酶来代谢，通过如GSH的分子来缓冲，和通过如ABCA4的转运蛋白从潜在毒性部位去除。新颖小分子治疗剂可用于清除视网膜中的「逃逸」视黄醛，由此减少A2E形成并且减轻AMD风险(乔丹(Jordan)等人(2006))。醛与不同病理学病状有关，如干眼；白内障；圆锥形角膜；富克氏(Fuch's)角膜内皮营养不良；葡萄膜炎；过敏性结膜炎；眼部瘢痕性类天疱疮；与屈光性角膜切除术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关的病状；与泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病状；炎性眼部病状，如眼部红斑痤疮(具有或不具有睑板腺功能障碍)；和非眼部病症或病状，如皮肤癌、牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮肤炎、寻常痤疮、休格连-拉森综合症(Syndrome)、缺血再灌注性损伤、发炎、糖尿病、神经退化(例如，帕金森氏病(Parkinson'sdisease))、硬皮病、肌肉萎缩性侧索硬化、自身免疫病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化)；以及与起疱剂的有害影响相关的病状(内格雷-萨尔瓦格雷(Negre-Salvagre)等人(2008)、中村(Nakamura)等人(2007)、巴蒂斯塔(Batista)等人(2012)、肯尼(Kenney)等人(2003),《国际皮肤病学杂志(IntJDermatol)》43:494(2004),《眼科研究与视力学》(InvestOphthalmolVisSci)48:1552(2007),《格拉芙临床与实验眼科学文献(Graefe'sClinExpOphthalmol)》233:694(1994)，《分子视觉(MolecularVision)》18:194(2012))。由此，减少或消除醛应该改善这些病理学病状的症状并且减缓其进展。MDA、HNE以及其它毒性醛是由涉及以下的大量代谢机制产生：脂肪醇、鞘脂、糖脂、植醇、脂肪酸、花生四烯酸代谢(里索(Rizzo)(2007))；多元胺代谢(伍德(Wood)等人(2006))；脂质过氧化、氧化代谢(布迪(Buddi)等人(2002)、周(Zhou)等人(2005))以及葡萄糖代谢(波齐(Pozzi)等人(2009))。醛可与蛋白质、磷脂、碳水化合物以及DNA上的伯氨基和其它化学部分交联，其在许多情况下导致毒性后果，如突变诱发和癌发生(玛莱特(Marnett)(2002))。MDA与患病角膜的病状(如圆锥形角膜、大疱和其它角膜病变以及富克氏角膜内皮营养不良)相关(布迪等人(2002))。此外，皮肤病(例如，休格连-拉森综合症)的功能障碍真皮防水层很可能与脂肪醛(如十八醛和十六醛)的积聚相关联(里索等人(2010))。另外，增加的脂质过氧化和所得醛产生与起疱剂的毒性影响相关(舒托(Sciuto)等人(2004)和帕耳(Pal)等人(2009))。所属领域中尚未提出通过投予充当醛(如MDA和/或HNE)的清除剂的小分子治疗剂来治疗与毒性醛相关的多种病状。因此，需要治疗、预防醛毒性与发病机制有关的疾病或病症和/或减少其风险。本专利技术解决了此需求。因此，仍需要治疗、预防醛毒性与发病机制有关的疾病、病症或病状和/或减少其风险。
技术实现思路
现已发现，本专利技术的化合物和其组合物适用于治疗、预防醛毒性与发病机制有关的疾病、病症或病状和/或减少其风险。一般来说，盐形式或游离碱形式和其药学上可接受的组合物适用于治疗或减轻如本文中所详细描述的多种疾病或病症的严重程度。此类化合物通过下文表示为化合物A的化学结构来表示：或其药学上可接受的盐。本专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与毒性醛相关的多种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文中所描述的疾病、病症或病状。本专利技术所提供的化合物还适用于研究生物学和病理学现象中的某些醛。附图说明图1描绘化合物A形式A的XRPD图。图2描绘化合物A形式A的DSC温谱图和TGA迹线。图3描绘化合物A形式B的XRPD图。图4描绘化合物A形式B的DSC温谱图和TGA迹线。图5描绘化合物1形式A的XRPD图。图6描绘化合物1形式A的DSC温谱图和TGA迹线。图7描绘化合物1形式B的XRPD图。图8描绘化合物1形式B的DSC温谱图和TGA迹线。图9描绘化合物2形式A的XRPD图。图10描绘化合物2形式A的DSC温谱图和TGA迹线。图11描绘化合物2形式B的XRPD图。图12描绘化合物3形式A的XRPD图。图13描绘化合物3形式A的DSC温谱图和TGA迹线。图14描绘化合物4形式A的XRPD图。图15描绘化合物4形式A的DSC温谱图和TGA迹线。图16描绘化合物5形式A的XRPD图。图17描绘化合物5形式A的DSC温谱图和TGA迹线。图18描绘化合物6形式A的XRPD图。图19描绘化合物6形式A的DSC温谱图和TGA迹线。图20描绘化合物7形式A的XRPD图。图21描绘化合物7形式A的DSC温谱图和TGA迹线。图22描绘化合物8形式A的XRPD图。图23描绘化合物8形式A的DSC温谱图和TGA迹线。图24描绘化合物9形式A的XRPD图。图25描绘化合物9形式A的DSC温谱图和TGA迹线。具体实施方式本专利技术某些方面的通用描述2012年12月10日申请且在2013年7月25日公布为US2013/0190500的美国专利申请第US13/709,802号(“'500公开案”，其全文由此通过引用并入本文中)描述某些醛清除化合物。此类化合物包含化合物A：将化合物A(6-氯-3-氨基-2-(2-羟基丙基)-1-氮杂萘)指定为'500公开案中的化合物A，且化合物A的合成在'500公开案的实例5处详细描述，且基于容易参考而在本文中再现。期望的是，提供赋予如提高的水溶解度、稳定性和调配简易性的特性的化合物A的固体形式(例如，呈其游离碱或其盐形式)。因此，本专利技术提供化合物A的游离碱形式和盐形式两种。化合物A的游离碱形式预期化合物A可以多种物理形式存在。举例来说，化合物A可呈溶液、悬浮液或呈固体形式。在某些实施例中，化合物A呈固体形式。在化合物A呈固体形式时，所述化合物可为非晶形、结晶或其混合物。示例性固体形式更详细地描述于下文中。在一些实施例中，本专利技术提供大体上不含杂质的化合物A形式。如本文中所使用，术语“大体上不含杂质”意指化合物不含大量外来物质。此外来物质可包含化合物A的不同形式、残余溶剂或可由化合物A的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物A形式。在本专利技术的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物1，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.16 US 62/472,478;2017.06.14 US 62/519,3311.一种化合物1，2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为结晶。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为大体上不含非晶形化合物1的结晶固体。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物大体上不含杂质。5.根据权利要求1所述的化合物，其在其XRPD中具有一或多个峰值，所述一或多个峰值选自在约9.3、约16.9和约26.4°2θ处的峰值。6.根据权利要求5所述的化合物，其在其XRPD中具有至少两个峰值，所述至少两个峰值选自在约9.3、约16.9和约26.4°2θ处的峰值。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物具有形式A。8.根据权利要求1所述的化合物，其具有大体上类似于图5中所描绘的XRPD的所述XRPD。9.根据权利要求1所述的化合物，其在其XRPD中具有一或多个峰值，所述一或多个峰值选自在约9.6、约19.1和约28.8°2θ处的峰值。10.根据权利要求9所述的化合物，其在其XRPD中具有至少两个峰值，所述至少两个峰值选自在约9.6、约19.1和约28.8°2θ处的峰值。11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有形式B。12.根据权利要求1所述的化合物，其具有大体上类似于图7中所描绘的XRPD的所述XRPD。13.一种药学上可接受的组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载剂、赋形剂或媒剂。14.一种治疗醛毒性与发病机制有关的患者的病状的方法，其包括向所述患者投予根据权利要求1所述的化合物或其组合物。15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包括向所述患者投予另外的治疗剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·比伊斯特，E·富奇，S·G·马查塔，O·苏莱曼，K·维特林，
申请(专利权)人：奥尔德拉医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US