一种注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料及其应用制造技术

一种注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料及其应用，属于材料化学中生物医学工程领域。由下述方法制得：首先，选择苯丙氨酸甲酯(D/L型)作为反应底物，以1,4‑萘二甲酸(NDC)、一缩二乙二醇对其加以修饰，得到氨基酸衍生物凝胶因子NDC‑L或/和D‑PhOMe、NDC‑L或/和D‑PhOH；其次，将该凝胶因子加入至聚乙二醇中，加热使之完全溶解，继续向其中加入等体积的去离子水，混匀后静置数分钟即可。本发明专利技术提供的流程相对简单、操作方便，制备的凝胶材料冷冻干燥后呈三维网(或地木耳)状结构，不仅生物相容性好、易降解，而且对药物维生素B12的缓释效果优异，可作为药物支架或载体用于临床治疗，具有极大的实用前景。

An injectable amino acid derivative small molecular gel material and its application

The invention relates to an injection type amino acid derivative small molecular gel material and its application, belonging to the field of Biomedical Engineering in material chemistry. The following methods were adopted: first, phenylalanine methyl ester (D/L) was selected as the reaction substrate and modified with 1,4 naphthalene two formic acid (NDC) and diethylene glycol to obtain the amino acid derivative gel factor NDC NDC L or / D PhOMe PhOMe, NDC L L or / D PhOH; secondly, the gel factor was added to polyethylene glycol, heated to completely dissolve, and then added to it. The accumulated deionized water shall be mixed and allowed to stand for several minutes. The process provided by the invention is relatively simple and easy to operate, and the gel material prepared after freezing and drying is three-dimensional net (or Auricularia auricula) like structure, which has good biocompatibility, easy degradation, and excellent sustained-release effect on the drug vitamin B12. It can be used as a drug stent or carrier for clinical treatment, and has great practical prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料及其应用
本专利技术属于材料化学中生物医学工程领域，涉及一种生物医学材料，更具体涉及一种注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料及其应用。
技术介绍
小分子凝胶是一类具有粘弹性的新型类固体功能材料。它由有机小分子通过非共价键作用(诸如：分子间氢键、卤键、π-π堆积作用和范德华力等)自组装而成，展现出有序的三维网络结构。在这些网络结构中，溶剂因受到束缚而不能自由流动。随着人们对小分子凝胶性能的不断探究，其光学、磁学、电学和催化等性质越来越受到关注。近年来，由于医用材料、组织工程材料的迅猛发展，小分子凝胶在生物医学领域的应用研究不断取得突破，尤其在作为药物控释载体、组织工程支架等方面，其发挥着不可替代的作用。具有生物相容性且易降解的小分子凝胶可作为药物载体，在负载药物后被注射到生物体内。聚乙二醇(PEG)是一种聚醚型化合物，也是一类非离子型的水溶性聚合物。因其无毒、无刺激、化学稳定性高、水溶性好且与大部分有机物能够互溶，所以自上世纪90年代以来一直作为一种理想的胶凝介质，被广泛用于中药滴丸、原位凝胶制剂等的制备中。在滴丸中，PEG易于将药物胶凝在一起，形成均匀的分散体系，从而使其更好地发挥内服、外用和局部使用的效果。基于PEG的可注射原位水凝胶，具有很好的生物相容性和可降解性，在负载药物后被注射到给药部位，能够达到相应的药物缓释治疗效果。众所周知，氨基酸类物质在食品和医药领域均具有广泛的应用价值。其中，苯丙氨酸作为人体所必需的氨基酸之一，尤其在人体正常生命代谢过程中发挥着重要作用。将苯丙氨酸(D/L型)引入凝胶因子的设计中，不仅能够提高水凝胶的生物相容性，而且可以拓宽其医用领域。因此，苯丙氨酸类小分子水凝胶可作为一类非常有潜力的生物材料。由于苯丙氨酸中含有活性基团(氨基和羧基),因此经过修饰后可得到具有生物活性的衍生物。鉴于目前苯丙氨酸类可注射原位凝胶的报道相对较少，因而设计新型的凝胶因子并开发相应的可注射原位凝胶具有十分重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，为丰富功能化小分子凝胶材料的种类，并克服传统水凝胶制备工艺复杂、不易降解的缺陷，同时探索氨基酸类衍生物小分子凝胶材料更广泛的应用价值，本专利技术提供了一种注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料及其应用。该方法选择苯丙氨酸甲酯(D/L型：L-PhOMe，D-PhOMe)作为反应底物，以1,4-萘二甲酸(NDC)、一缩二乙二醇对其加以修饰，得到氨基酸衍生物凝胶因子(NDC-L-PhOMe、NDC-D-PhOMe、NDC-L-PhOH、NDC-D-PhOH)。将该凝胶因子溶解于PEG-H2O的混合溶剂中，继而凝胶化，最终制备成一种注射型小分子凝胶材料。该方法流程简单、操作方便，提供的凝胶材料生物相容性好、易降解，可作为药物载体注射至生物体内，具有极大的医用价值与应用前景。为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案如下：一种注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料制备方法，其包含如下步骤：A.1,4-萘二甲酰氯的合成：将一定量的1,4-萘二甲酸与二氯亚砜混合，滴加2-3滴引发剂，于一定温度下回流一定时间，减压蒸馏后得到1,4-萘二甲酰氯。B.氨基酸衍生物NDC-L或/和D-PhOMe的制备：(1)将一定量上述制备的1,4-萘二甲酰氯产物和(D或/和L型)苯丙氨酸甲酯分别搅拌溶解于二氯甲烷中；(2)加一定量三乙胺至苯丙氨酸甲酯的二氯甲烷溶液中；(3)冰浴搅拌下逐滴滴加1,4-萘二甲酰氯的二氯甲烷溶液至上述混合液中，待温度升至室温，继续搅拌一定时间后，进行旋蒸、溶解、萃取、过滤、二次旋蒸的纯化处理，得到氨基酸衍生物NDC-L或/和D-PhOMe。C.氨基酸衍生物NDC-L或/和D-PhOH的制备：首先，将一定量上述纯化后的NDC-L或/和D-PhOMe溶解于甲醇中，并向其中加入碱性水溶液，室温下搅拌一段时间后，再用酸性水溶液酸化，得到凝胶态物质；其次，将该凝胶态物质抽滤，并以去离子水多次清洗，真空干燥后得到水解产物NDC-L或/和D-Ph；接着，将上述水解产物与一定量的一缩二乙二醇混合，并滴加酸性水溶液作催化剂，回流一段时间后(得到澄清溶液)，倒入冰水混合液中，得到一种凝胶态物质；最后，将该凝胶态物质抽滤，并以去离子水多次淋洗，真空干燥后得到目标氨基酸衍生物NDC-L或/和D-PhOH。D.可注射原位小分子凝胶材料的制备：首先，取一定量上述纯化后的氨基酸衍生物NDC-L-PhOMe、NDC-D-PhOMe、NDC-L-PhOH或NDC-D-PhOH中的一种或几种加入至聚乙二醇中，一定温度下加热，使之完全溶解，配制成聚乙二醇溶液；其次，向上述氨基酸衍生物的聚乙二醇溶液中加入一定量的蒸馏水，混匀后静置一定时间，最终得到稳定的注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料。优选所述的步骤A中，1,4-萘二甲酸与二氯亚砜反应的摩尔比为1:2，引发剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为65-75℃，反应时间为3.5-5.5小时。优选所述的步骤B最终步骤(3)中，折合对应的物质1,4-萘二甲酰氯的浓度为0.05-0.08mol/L，苯丙氨酸甲酯的浓度为0.10-0.16mol/L，三乙胺的浓度为0.13-0.20mol/L，反应时间为10.0-24.0小时；纯化处理溶解所用溶剂为二氯甲烷，萃取剂为去离子水，旋蒸温度为30-40℃。优选所述的步骤C中，NDC-L或/和D-PhOMe在甲醇中的浓度为0.20-0.50mol/L；碱性水溶液优选为NaOH溶液，NaOH在甲醇-水混合体系中的浓度为0.66-0.80mol/L；搅拌时间为10.0-24.0小时；进行酸化的酸性水溶液优选为HCl、H2SO4、H3PO4、H3BO3的单一或组合溶液，酸化后的pH值为2-3；NDC-L或/和D-Ph与一缩二乙二醇反应的摩尔比为1:2；催化酸性水溶液的浓度为5.0-8.0mol/L，选自HCl、H2SO4、H3PO4、H3BO3中的一种或几种；回流温度为120-130℃，回流时间为3.5-4.5小时。优选所述的步骤D中，聚乙二醇优选为医用级的PEG200、PEG400或PEG600，蒸馏水的体积与聚乙二醇的体积比为1:1；氨基酸衍生物NDC-L-PhOMe、NDC-D-PhOMe、NDC-L-PhOH或NDC-D-PhOH在PEG-H2O混合体系中的浓度为3.25-7.50g/L，溶解温度为85-95℃。进一步优选本专利技术实施的具体工艺过程为：首先，将10.00mmol1,4-萘二甲酸与20.00mmol二氯亚砜混合，滴加2-3滴DMF，并于65-75℃下回流3.5-5.5小时，减压蒸馏溶剂后制得1,4-萘二甲酰氯；其次，冰浴搅拌下逐滴滴加0.05-0.08mol/L1,4-萘二甲酰氯的二氯甲烷溶液至含有0.10-0.16mol/L(D/L型)苯丙氨酸甲酯和0.13-0.20mol/L三乙胺的二氯甲烷混合液中，待温度升至室温，继续搅拌10.0-24.0小时，经过30-40℃旋蒸、二氯甲烷溶解、去离子水萃取、过滤、二次30-40℃旋蒸后，得到NDC-L/D-PhOMe；接着，配制0.20-0.50mol/LNDC-L/D-PhOMe的甲醇溶液，向其中加入NaOH溶液(保持本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料制备方法，其特征在于，包含如下步骤：A.1,4‑萘二甲酰氯的合成：将一定量的1,4‑萘二甲酸与二氯亚砜混合，滴加2‑3滴引发剂，于一定温度下回流一定时间，减压蒸馏后得到1,4‑萘二甲酰氯。B.氨基酸衍生物NDC‑L或/和D‑PhOMe的制备：(1)将一定量上述制备的1,4‑萘二甲酰氯产物和(D或/和L型)苯丙氨酸甲酯分别搅拌溶解于二氯甲烷中；(2)加一定量三乙胺至苯丙氨酸甲酯的二氯甲烷溶液中；(3)冰浴搅拌下逐滴滴加1,4‑萘二甲酰氯的二氯甲烷溶液至上述混合液中，待温度升至室温，继续搅拌一定时间后，进行旋蒸、溶解、萃取、过滤、二次旋蒸的纯化处理，得到氨基酸衍生物NDC‑L或/和D‑PhOMe。C.氨基酸衍生物NDC‑L或/和D‑PhOH的制备：首先，将一定量上述纯化后的NDC‑L或/和D‑PhOMe溶解于甲醇中，并向其中加入碱性水溶液，室温下搅拌一段时间后，再用酸性水溶液酸化，得到凝胶态物质；其次，将该凝胶态物质抽滤，并以去离子水多次清洗，真空干燥后得到水解产物NDC‑L或/和D‑Ph；接着，将上述水解产物与一定量的一缩二乙二醇混合，并滴加酸性水溶液催化剂，回流一段时间后(得到澄清溶液)，倒入冰水混合液中，得到一种凝胶态物质；最后，将该凝胶态物质抽滤，并以去离子水多次淋洗，真空干燥后得到目标氨基酸衍生物NDC‑L或/和D‑PhOH。D.可注射原位小分子凝胶材料的制备：首先，取一定量上述纯化后的氨基酸衍生物NDC‑L‑PhOMe、NDC‑D‑PhOMe、NDC‑L‑PhOH或NDC‑D‑PhOH中的一种或几种加入至聚乙二醇中，一定温度下加热，使之完全溶解，配制成聚乙二醇溶液；其次，向上述氨基酸衍生物的聚乙二醇溶液中加入一定量的蒸馏水，混匀后静置一定时间，最终得到稳定的注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料。...

【技术特征摘要】
1.一种注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料制备方法，其特征在于，包含如下步骤：A.1,4-萘二甲酰氯的合成：将一定量的1,4-萘二甲酸与二氯亚砜混合，滴加2-3滴引发剂，于一定温度下回流一定时间，减压蒸馏后得到1,4-萘二甲酰氯。B.氨基酸衍生物NDC-L或/和D-PhOMe的制备：(1)将一定量上述制备的1,4-萘二甲酰氯产物和(D或/和L型)苯丙氨酸甲酯分别搅拌溶解于二氯甲烷中；(2)加一定量三乙胺至苯丙氨酸甲酯的二氯甲烷溶液中；(3)冰浴搅拌下逐滴滴加1,4-萘二甲酰氯的二氯甲烷溶液至上述混合液中，待温度升至室温，继续搅拌一定时间后，进行旋蒸、溶解、萃取、过滤、二次旋蒸的纯化处理，得到氨基酸衍生物NDC-L或/和D-PhOMe。C.氨基酸衍生物NDC-L或/和D-PhOH的制备：首先，将一定量上述纯化后的NDC-L或/和D-PhOMe溶解于甲醇中，并向其中加入碱性水溶液，室温下搅拌一段时间后，再用酸性水溶液酸化，得到凝胶态物质；其次，将该凝胶态物质抽滤，并以去离子水多次清洗，真空干燥后得到水解产物NDC-L或/和D-Ph；接着，将上述水解产物与一定量的一缩二乙二醇混合，并滴加酸性水溶液催化剂，回流一段时间后(得到澄清溶液)，倒入冰水混合液中，得到一种凝胶态物质；最后，将该凝胶态物质抽滤，并以去离子水多次淋洗，真空干燥后得到目标氨基酸衍生物NDC-L或/和D-PhOH。D.可注射原位小分子凝胶材料的制备：首先，取一定量上述纯化后的氨基酸衍生物NDC-L-PhOMe、NDC-D-PhOMe、NDC-L-PhOH或NDC-D-PhOH中的一种或几种加入至聚乙二醇中，一定温度下加热，使之完全溶解，配制成聚乙二醇溶液；其次，向上述氨基酸衍生物的聚乙二醇溶液中加入一定量的蒸馏水，混匀后静置一定时间，最终得到稳定的注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料。2.按照权利要求1所述的一种注射型氨基酸衍生物小分子凝胶材料制备方法，其特征在于，所述步骤A中，1,4-萘二甲酸与二氯亚砜反应的摩尔比为1:2，引发剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为65-75℃，反应时间为3.5-5.5小时。3.按...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾新建，钟菊萍，罗序中，廖烈强，付鸿宇，楼浩翔，钟祥，钟金莲，王科军，
申请(专利权)人：赣南师范大学，
类型：发明
国别省市：江西,36