用于生产硼酸衍生物的装置和连续流动方法制造方法及图纸

公开了一种用于连续生产硼酸衍生物的方法和一种进行所述方法的装置。

Apparatus and continuous flow method for the production of boric acid derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生产硼酸衍生物的装置和连续流动方法通过参考优先权申请并入本申请要求2017年2月1日提交的美国临时申请号62/453,408的优先权益，其全文特此通过引用并入。关于联邦资助的研究与发展的声明本专利技术是根据由美国卫生和公众服务部(U.S.DepartmentofHealthandHumanServices)授予的合同HHSO100201400002C在政府支持下进行。政府享有本专利技术的一定权利。
技术介绍

本公开涉及一种用于生产硼酸衍生物的连续流动方法和执行所述方法的装置。更具体地，其涉及一种用于大规模生产硼酸衍生物的连续流动方法。相关技术描述硼酸衍生物可用作抗微生物化合物的增效剂。α-酰胺基硼酸酯合成的一些方法包括添加胺的锂盐和重排，随后进行酰胺偶联反应。然而，为了获得良好的结果，需要保持低温、排除水和小心控制试剂的化学计量。这些特征使得反应难以在生产规模上成功地进行，并且限制了药学上重要的硼酸酯和酸化合物的可用性。因此，仍需要一种用于易于按比例放大生产α-酰胺基硼酸衍生物的方法。
技术实现思路
一些实施方案涉及一种用于生产式(Ia)或(Ib)的化合物或其盐的方法，其中：Q是-(CH2)m-；M是-CH2-或-CH＝CH-；m是1或2；R1是羧基保护基；R2是羟基保护基；或者R1和R2与它们所附接的原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的五元杂环；每个R3独立地选自氢、-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C6-10芳氧基、巯基(巯基((mercapto)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；m和p独立地是0至3；Y’选自由以下组成的组：-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR4aR5a-和-NR1a-；M’选自由以下组成的组：-C(O)NRlaR2a；-C(O)NR1aOR3a；-NR1aC(O)R4a；-NR1C(O)NR2aR1b；-NR1C(O)OR3a；-NR1S(O)2R3a；-NR1aS(O)2NR2aR1b；-C(＝NR1a)R4a；-C(＝NR1a)NR2aR1b；-NR1aCR4a(＝NR2a)；-NR1aC(＝NR2a)NR1bR2b；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的C3-10环烷基：C1-4烷基、-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的C6-10芳基：C1-4烷基、-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：C1-4烷基、-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；以及任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：C1-4烷基、-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；R1a、R2a、R1b和R2b各自独立地选自由以下组成的组：-H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；R3a是氢、任选取代的C1-10烷基、-任选取代的C1-10烷基-COOH、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；并且R4a和R5a各自独立地选自由以下组成的组：-H、-OH、-任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；n是0至3；G选自由以下组成的组：-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基、任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂环基、任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基和任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；X是氢或任选取代的C1-9烷基；Z选自任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；所述方法包括：提供氨基锂的连续流动；提供式(IIa)或(IIb)的化合物或其盐的连续流动；在第一温度下在第一连续流动导管处将所述氨基锂的连续流动和所述式(IIa)或(IIb)的化合物的连续流动组合，以得到第一反应中间体；将所述第一反应中间体转变为第二温度，以得到第二反应中间体；并且在所述第二连续流动导管下游将所述第二反应中间体和式(III)的化合物组合，以得到所述式(Ia)或(Ib)的化合物或其盐A-O-C(O)-(CH2)nG(III)其中A是C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7碳环基或5-10元杂环基。一些实施方案涉及一种用于生产式Ia或Ib的化合物或其盐的装置，所述装置包括：第一容器，其包含氨基锂；第二容器，其包含式(IIa)或(IIb)的化合物或其盐；第三容器，其包含式(III)的化合物或其盐；A-O-C(O)-(CH2)nG(III)其中A是C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7碳环基或5-10元杂环基；第一连续流动导管，其流体耦合至所述第一容器和所述第二容器；和第二连续导管，其流体耦合在所述第一连续流动导管与所述第三容器之间。附图说明图1示出了连续流动装置的非限制性示意图。图2示出了连续流动装置的非限制性示意图。优选实施方案的详细描述所公开的技术涉及一种用于生产硼酸衍生物的连续流动方法。所述方法允许以高产率和简化的步骤连续生产硼酸衍生物。具体地，所述方法特别提供在制备有用的硼酸衍生物的过程中生产关键反应中间体。在一些实施方案中，反应中间体具有化合物A的结构：如方案1中所示，用于合成化合物A的分批方法包括LHMDS介导的化合物2a的加成/排列反应，随后是EDCl/HO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于生产式(Ia)或(Ib)的化合物或其盐的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.01 US 62/453,4081.一种用于生产式(Ia)或(Ib)的化合物或其盐的方法，其中：Q是-(CH2)m-；M是-CH2-或-CH＝CH-；m是1或2；R1是羧基保护基；R2是羟基保护基；或者R1和R2与它们所附接的原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的五元杂环；每个R3独立地选自氢、-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C6-10芳氧基、巯基(巯基(mercapto)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；m和p独立地是0至3；Y’选自由以下组成的组：-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR4aR5a-和-NR1a-；M’选自由以下组成的组：-C(O)NR1aR2a；-C(O)NR1aOR3a；-NR1aC(O)R4a；-NR1C(O)NR2aR1b；-NR1C(O)OR3a；-NR1S(O)2R3a；-NR1aS(O)2NR2aR1b；-C(＝NR1a)R4a；-C(＝NR1a)NR2aR1b；-NR1aCR4a(＝NR2a)；-NR1aC(＝NR2a)NR1bR2b；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的C3-10环烷基：C1-4烷基、-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的C6-10芳基：C1-4烷基、-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：C1-4烷基、-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；以及任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：C1-4烷基、-OR3a、-NR1aR2a、卤素、-C(O)NR1aR2a和-NR1aC(O)R4a；R1a、R2a、R1b和R2b各自独立地选自由以下组成的组：-H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；R3a是氢、任选取代的C1-10烷基、-任选取代的C1-10烷基-COOH、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；并且R4a和R5a各自独立地选自由以下组成的组：-H、-OH、-任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；n是0至3；G选自由以下组成的组：-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基、任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂环基、任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基和任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；X是氢或任选取代的C1-9烷基；Z选自任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；所述方法包括：提供氨基锂的连续流动；提供式(IIa)或(IIb)的化合物或其盐的连续流动；在第一温度下在第一连续流动导管处将所述氨基锂的连续流动和所述式(IIa)或(IIb)的化合物的连续流动组合，以得到第一反应中间体；将所述第一反应中间体转变为第二温度，以得到第二反应中间体；并且在所述第二连续流动导管下游将所述第二反应中间体和式(III)的化合物组合，以得到所述式(Ia)或(Ib)的化合物或其盐A-O-C(O)-(CH2)nG(III)其中A是C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7碳环基或5-10元杂环基。2.如权利要求l所述的方法，其中将所述第一反应中间体转变为第二温度包括在所述第二温度下将所述第一反应中间体输送至第二连续流动导管以得到所述第二反应中间体。3.如权利要求1或2所述的方法，其中M是-CH2-且Q是-CH2-或-CH2-CH2-。4.如权利要求1或2所述的方法，其中M是-CH＝CH-且n是1。5.如权利要求l-4中任一项所述的方法，其包括生产式(Ia)的化合物。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其包括生产式(Ib)的化合物。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中n是0。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中G是-CH2-噻吩。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中式Ib的化合物是10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中式Ia的化合物是或其盐。11.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中式IIa的化合物是或其盐。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中将所述第二反应中间体收集在容器中并且所述容器不具有连续流出。13.如权利要求l至12中任一项所述的方法，其中所述氨基锂是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述氨基锂的连续流动是所述氨基锂在四氢呋喃中的连续流动。15.如权利要求14所述的方法，其还包括提供四氢呋喃的连续流动；以及在将所述第一连续流动导管中的所述氨基锂的连续流动和所述式(IIa)或(IIb)的化合物的连续流动组合之前，将所述氨基锂在四氢呋喃中的连续流动和所述四氢呋喃的连续流动组合。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述式(IIa)或(IIb)的化合物的连续流动是所述式(IIa)或(IIb)的化合物在四氢呋喃中的连续流动。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其包括在氮气或氩气氛下制备氨基锂和所述式(IIa)或(IIb)的化合物。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其包括在氮气或氩气氛下制备所述四氢呋喃。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述氨基锂和所述式(IIa)或(IIb)的化合物基本上不含水。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述四氢呋喃基本上不含水。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其包括在将所述氨基锂的第一连续流动和所述式(IIa)或(IIb)的化合物的连续流动组合之前，将所述氨基锂预冷却至约-80℃至约-10℃范围内的温度。22.如权利要求21所述的方法，其包括在将所述氨基锂的连续流动和所述式(IIa)或(IIb)的化合物的连续流动组合之前，将所述氨基锂预冷却至约-50℃至-20℃范围内的温度。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其包括在将所述氨基锂的第一连续流动和所述四氢呋喃的连续流动组合之前，将所述四氢呋喃预冷却至约-80℃至约-10℃范围内的温度。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其包括在将所述第一反应中间体的连续流动和所述式(IIa)或(IIb)的化合物的连续流动组合之前，将所述式(IIa)或(IIb)的化合物预冷却至约-80℃至-10℃范围内的温度。25.如权利要求l至25中任一项所述的方法，其包括在将所述氨基锂的连续流动和所述式(IIa)或(IIb)的化合物的连续流动组合之前，将所述式(IIa)或(IIb)的化合物预冷却至约-50℃至0℃范围内的温度。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第一连续流动导管的所述第一温度在约-50℃至约0℃的范围内。27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述第一连续流动导管的所述第一温度在约-20℃或约0℃的范围内。28.如权利要求2-27中任一项所述的方法，其中所述第二连续流动导管的所述第二温度在约5℃至约50℃的范围内。29.如权利要求2-28中任一项所述的方法，其中所述第二连续流动导管的所述第二温度是约15℃或40℃。30.如权利要求2至28中任一项所述的方法，其中所述第二连续流动导管的所述第二温度是室温。31.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其包括在所述方法中将所述第一连续流动导管保持在约-80℃至约-15℃范围内的温度下。32.如权利要求2至25中任一项所述的方法，其包括将所述第二连续流动导管保持在约5℃至约50℃范围内的温度下。33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述第一连续流动导管中的流动时间是约5秒至约100秒。34.如权利要求2至33中任一项所述的方法，其中所述第二连续流动导管中的流动时间是约5秒至约50秒。35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中氨基锂与式(IIa)或(IIb)的化合物的摩尔比在约5∶1至约1∶5的范围内。36.如权利要求35所述的方法，其中氨基锂与式(IIa)或(IIb)的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·佩尔茨，C·舒斯特，S·施泰因霍费尔，C·斯图克勒，M·瓦西洛，C·辛加内尔，
申请(专利权)人：莱姆派克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US