一种质子泵抑制剂埃索美拉唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种质子泵抑制剂埃索美拉唑合成方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术利用手性磷酸为催化剂，双氧水为氧化剂的条件下对奥美拉唑硫醚进行不对称氧化生成埃索美拉唑。先5‑甲氧基‑2‑苯并咪唑硫醇和2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐在水相中生成奥美拉唑硫醚，再在手性磷酸催化剂的存在下利用双氧水对奥美拉唑进行选择性氧化生成埃索美拉唑。本发明专利技术具有收率高、绿色环保，选择性好且无重金属残留，更适于大规模工业化生产。

Synthesis of a proton pump inhibitor esomeprazole

【技术实现步骤摘要】
一种质子泵抑制剂埃索美拉唑的合成方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种质子泵抑制剂埃索美拉唑合成方法。
技术介绍
质子泵抑制剂埃索美拉唑(esomeprazole)是奥美拉唑的S-旋光异构体，其化学名称为(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式为C17H19N3O3S，是由瑞典阿斯利康公司研制开发的第一个用于治疗胃溃疡等肠道疾病的异构体质子泵抑制剂。通过特异性的质子泵抑制作用减少胃酸分泌，疗效明显优于奥美拉唑。埃索美拉唑为弱碱性药物，在壁细胞分泌酸微管的高酸性环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和受刺激后胃酸分泌均产生抑制。目前关于埃索美拉唑的合成工艺路线主要有以下几种：手性高压液相色谱分离法、化学拆分法和手性催化氧化法。这些路线具有不同的优缺点，如手性高压液相色谱分离是埃索美拉唑对于小量的样品可以直接通过手性高压液相色谱分离得到，但该方法缺点是成本高且难以放大生产。通过化学拆分主要有两类方法：第一类是利用手性扁桃酸与埃索美拉唑前体形成非对映异构体，再通过反相柱分离，最后再通过两步水解脱除扁桃酸获得手性埃索美拉唑。该方法步骤太长，且需要色谱柱分离，成本非常高。第二类是利用手性联萘二酚(BINOL)与埃索美拉唑前体形成一对非对映异构体络合物，再通重结晶获得单一构型的非对映异构体络合物，最后再通过解离络合物获得手性埃索美拉唑。该方法虽然较上一种方法略有优势，但缺点同样是合成路线长产生废料多，且理论产率也只有50％，不经济不环保，成本也很高。目前手性催化氧化的方法是利用四异丙基氧钛与酒石酸二乙酯为手性催化剂催化获得手性埃索美拉唑的方法，但上述方法缺点是催化剂需求量太大(摩尔数达到60％)基本上接近当量反应，且氧化剂副产物(2-苯基-2-丙醇)太多，不经济不环保，且对后续的后处理纯化有很大的影响(包括纯度以及重金属残留)，很难作为对纯度要求很高的手性药物的有效合成方法。为了解决上述的问题，因此有必要开发一种既经济环保又实用且能够用于商业大规模生产的制备方法。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率高且易纯化无重金属残留的质子泵抑制剂埃索美拉唑的合成方法。本专利技术为解决上述技术问题采取如下方案，提供一种质子泵抑制剂埃索美拉唑的合成方法，本专利技术埃索美拉唑的合成路线如下：本专利技术反应过程简单，通过5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的亲核取代反应简单高效的生产奥美拉唑硫醚，再在手性磷酸的催化下利用双氧水为氧化剂对奥美拉唑硫醚进行手性氧化得到埃索美拉唑，整个反应后处理只需简单抽滤。其特征在于具体步骤为：步骤(1)：于反应器中将氢氧化钠(80g，2mol)溶于2000ml水(溶剂)，将5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇(180g，1mol)加入其中，搅拌澄清后将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(221g，1mol)分批加入，室温搅拌至TLC监测原料反应完全，将所得固液混合物抽滤，滤饼用水洗涤两次，干燥得到的固体为奥美拉唑硫醚。作为优选，所述5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比选自1:0.5～2，5。作为优选，所述5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇与氢氧化钠水的摩尔比选自1:1～5。作为优选，反应温度选自0～100℃。作为优选，反应溶剂选氢氧化钠(g)与水(ml)的比例为1:1-1:200。步骤(2)：称取奥美拉唑硫醚1g(3mmol)，手性磷酸催化剂(0.03mmol)，加入三氯甲烷(溶剂)，滴加入双氧水(3.3mmol)，搅拌至TLC监测原料反应完全，将所得溶液加入碳酸钠水溶液萃取，分出有机相干燥，减压旋干溶剂得到白色固体为埃索美拉唑。作为优选，奥美拉唑硫醚与手性磷酸催化剂的比例为的摩尔比为1:0.001～1。作为优选，奥美拉唑硫醚与双氧水的的摩尔比为1:1～5。作为优选，反应温度为0～60℃。作为优选，反应溶剂选自卤代烷烃类溶剂、C5-C10烃类溶剂、酯类溶剂以及醚类溶剂中的一种或多种。作为优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷。作为优选，所述C5-C10烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、正辛烷和环己烷。作为优选，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯和甲酸乙酯。作为优选，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、正丁醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、和乙二醇二甲醚。作为优选手性磷酸催化剂选自所式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)所述化合物合物中的一种或多种。其中，Ar选自苯基、2,4，6-三异丙基苯基、3,5-二三氟甲基苯基，β-萘基、α-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基，9-菲基、4-甲氧基苯基中的一种或多种。与现有技术相比，本专利技术由于采用完全不同的手性立体选反应体系，相对于现有技术具有如下优点和效果：(1)本专利技术的方法具有收率高、选择性好且无重金属残留；(2)本专利技术的方法简单易行绿色环保，特别适合工业化推广。(3)本专利技术方法采用的手性磷酸催化剂，在反应中表现出催化对映选择性高和催化剂用量低的优点。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术的实施方式不限于此。下列实施例中所采用的手性手性磷酸催化剂(R)-手性磷酸催化剂的结构式为实施例1一种质子泵抑制剂埃索美拉唑合成方法，包括以下步骤:A、在机械搅拌的反应瓶中依次加入氢氧化钠(80g，2mol)、水(2000mL)，再缓慢加入5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇(180g,2mol)，搅拌澄清后将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(221g，1mol)分批加入，室温搅拌至TLC监测原料反应完全，将所得固液混合物抽滤，滤饼用水洗涤两次，干燥得到的固体奥美拉唑硫醚320g，产率为97％，B、称取奥美拉唑硫醚1g(3mmol)，(R)-手性磷酸催化剂(23mg，0.03mmol)，加入三氯甲烷，滴加入30％双氧水(0.1mL，3.3mmol)，搅拌至TLC监测原料反应完全。将所得溶液加入碳酸钠水溶液萃取，分出有机相干燥，减压旋干溶剂得到白色固体为埃索美拉唑1.01g，产率为98％，经HPLC检测，纯度为99％，经手性HPLC检测ee值为98％，无异构体和过度氧化成砜的杂质。实施例2一种质子泵抑制剂埃索美拉唑合成方法，包括以下步骤:A、在机械搅拌的反应瓶中依次加入氢氧化钠(88g，3mol)、水(3000mL)，再缓慢加入5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇(180g,2mol)，搅拌澄清后将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(265.2g，1.2mol)分批加入，室温搅拌至TLC监测原料反应完全，将所得固液混合物抽滤，滤饼用水洗涤两次，干燥得到的固体奥美拉唑硫醚319g，产率为97％。B、称取奥美拉唑硫醚1g(3mmol)，(R)-手性磷酸催化剂(23mg，0.03mmol)，加入三氯甲烷，滴加入30％双氧水(0.14mL，4.5mmol)，搅拌至TLC监测原料反应完全，将所得溶液加入碳酸钠水溶液萃取，分出有机本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种质子泵抑制剂埃索美拉唑合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：5‑甲氧基‑2‑苯并咪唑硫醇与2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐在水溶液中发生亲核加成反应生成奥美拉唑硫醚；步骤2：在手性磷酸的催化下，奥美拉唑硫醚与双氧水发生不对称氧化生成埃索美拉唑。

【技术特征摘要】
1.一种质子泵抑制剂埃索美拉唑合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在水溶液中发生亲核加成反应生成奥美拉唑硫醚；步骤2：在手性磷酸的催化下，奥美拉唑硫醚与双氧水发生不对称氧化生成埃索美拉唑。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比选自1:0.5～2.5。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇与氢氧化钠水的摩尔比选自1:1～5。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中反应温度选自0～100℃。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：仝敏超，刘小伟，
申请(专利权)人：湖州安屹诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33