一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法。本发明专利技术提供的制备方法，其包括如下步骤，步骤(1)、在连续流反应器中，将物料1和烷基锂试剂进行锂化反应；得到含如式III所示的金属锂化合物的溶液；所述的物料1为如式II所示的芳胺类化合物与有机溶剂的混合溶液；步骤(2)、在连续流反应器中，将物料2和步骤(1)中得到的含如式III所示的金属锂化合物的溶液进行偶联反应，得到如式I所示的芳胺邻位取代的化合物即可。采用本发明专利技术的制备方法可在室温下实现芳环上的锂化反应制备成相应的溴代、硼酸、醛、羧酸等产物，反应时间短，减少了易燃物料的和高反应活性中间体的在线量，提高了安全性。

A preparation method of ortho substituted aromatic amines

【技术实现步骤摘要】
一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法
本专利技术涉及一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法。
技术介绍
由于有机锂化合物具有非常强的亲核性和碱性，可以用来制备醛、羧酸、硼酸、卤代产物。所以锂化反应在有机合成中运用非常广。但是金属有机锂化合物参与的反应多为强放热反应，而且有机物的锂化中间体热稳定性差，反应活性高，半衰期短等特点，所以目前常规化学合成手段如(U.S.,5914327,22Jun1999),(Synthesis,46(13),1773-1778,6pp.；2014),(PCTInt.Appl.,2007082098,19Jul2007)通常是采用间歇釜式反应。现有传统间歇釜式反应，需要液氮控温-78℃的超低温来控制反应热和减少中间态的降解和副产物的生成；反应速度变慢，反应时间长，反应效率变低；这势必会导致反应能耗高；并且高反应性试剂及中间体等有机锂化合物体积大，传热效果差，一旦温度失控或存在夹套有冷媒泄漏至反应釜中、或有空气、水、二氧化碳等漏到反应釜则存在极易燃烧爆炸的安全风险；存在较高的安全风险等限制产业化实施的因素。现有技术中，不管是用管式反应器还是其他连续反应器，一般提高温度也就是从-78℃提高到-30℃～-40℃。这类反应通常认为温度高于-20℃，收率和纯度会明显变差，超过20℃的室温条件下进行这类反应基本认为不可能。而要控制在-30℃～-40℃甚至更低温度范围，对于产业化实施来说是比较限制的，能耗高的问题是其次，在一些没有液氮供应的地方根本就无法实施。因此，如何实现在相对较高温度，例如在20℃～45℃左右的室温条件下也能进行连续化锂化反应，降低生产能耗和生产成本，并且收率和纯度与现有技术水平相当甚至更好，同时能连续化生产，大幅提高生产效率，一直是本领域该类产品的产业化瓶颈。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的有机锂化合物制备方法单一的缺陷，而提供了一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法。本专利技术的制备方法能够在室温条件下，更短的时间内反应完，避免了传统反应釜批量放大的热累积，或由超低温回温时低沸点物料(如二氧化碳，丁烷等)汽化导致出现冲料的安全风险；操作简便，能耗低，反应时间短，安全性高，适合放大生产的连续化反应工艺。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法，其包括如下步骤，步骤(1)、在连续流反应器中，将物料1和烷基锂试剂进行锂化反应；得到含如式III所示的金属锂化合物的溶液；所述的物料1为如式II所示的芳胺类化合物与有机溶剂的混合溶液；所述的烷基锂试剂为C1～C6烷基锂与有机溶剂的混合溶液；所述的如式II所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比为1:(2～3)；所述锂化反应的温度为-15℃～60℃；步骤(2)、在连续流反应器中，将物料2和步骤(1)中得到的含如式III所示的金属锂化合物的溶液进行偶联反应，得到如式I所示的芳胺邻位取代的化合物即可；所述的物料2为化合物IV，或其与有机溶剂的混合溶液；所述的如式III所示的金属锂化合物(以如式II所示的芳胺类化合物100％的理论收率计算，即如式II所示的芳胺类化合物的摩尔数)与所述的化合物IV在单位时间内的摩尔比为1:(1.5～3.5)；所述偶联反应的温度为-10℃～60℃；其中，R1、R2、R3和R4独立地为氢、氟、氯、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-或C1～C6烷基；R5为C1～C6烷基-O-C(＝O)-或C1～C6烷基-C(＝O)-；当所述的化合物IV为CO2时，G为-COOH；当所述的化合物IV为硼酸酯类试剂时，G为-B(OH)2；当所述的化合物IV为溴化试剂时，G为-Br；当所述的化合物IV为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)时，G为-C(＝O)H。所述的物料1中的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，以不参与反应即可，例如醚类溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙醚中的一种或多种)、芳烃类溶剂(例如甲苯)和烷烃类溶剂(例如正己烷和/或正庚烷)中的一种或多种。所述的有机溶剂的用量没有特别要求，以满足如式II所示的芳胺类化合物能溶解，反应过程中体系能溶清即可；本专利技术中，所述的如式II所示的芳胺类化合物在所述的物料1中的摩尔体积比可为0.1mol/L～2mol/L(例如0.25mol/L～0.5mol/L)。所述的C1～C6烷基锂中的C1～C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；本专利技术中所述的C1～C6烷基锂较佳地为正丁基锂。所述的烷基锂试剂中的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，以不参与反应即可，例如醚类溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙醚中的一种或多种)、芳烃类溶剂(例如甲苯)和烷烃类溶剂(例如正己烷和/或正庚烷)中的一种或多种；本专利技术中较佳地为正己烷。所述的烷基锂在所述的烷基锂试剂中的摩尔体积比可为本领域该类反应中常规的摩尔体积比，例如1mol/L～5mol/L(又例如2.0mol/L～2.5mol/L)。所述的物料2中的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，以不参与反应即可，例如醚类溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙醚中的一种或多种)、芳烃类溶剂(例如甲苯)和烷烃类溶剂(例如正己烷或正庚烷)。当所述的化合物IV为硼酸酯类试剂时，所述的硼酸酯类试剂可为本领域该类反应中常规硼酸酯类试剂，例如硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；本专利技术中较佳地为硼酸三甲酯。当所述的化合物IV为溴化试剂时，所述的溴化试剂可为本领域该类反应中常规溴代烷烃类溴化试剂，例如1,2-二溴乙烷或四溴化碳。本领域技术人员可以理解，所述的物质1和所述的烷基锂试剂较佳地同时泵入所述的连续流反应器中。本领域技术人员可以理解，所述的锂化反应中，若所述的烷基锂用量不足，例如，所述的如式II所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比值明显大于1/2(例如1/1.8)，会明显影响收率和纯度；但是用量达到一定比例后再增加一定的用量，例如，所述的如式II所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比值小于1/3(例如1/3.2)，通常不会影响反应的收率和纯度，但是会进一步增加生产成本以及后处理废液。本专利技术中，所述的如式II所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比可为1:(2.5±0.5)。所述的物料1与所述的烷基锂试剂的流量比，可根据所述的物料1中所述的如式II所示的芳胺类化合物的摩尔体积比与所述的烷基锂试剂中所述的烷基锂的摩尔体积比，以及所述的如式II所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比确定；本专利技术中，所述的物料1与所述的烷基锂试剂的流量比可为1.5:1～5:1(例如1.67:1、2:1、2.5:1、4.8:1)。本领域技术人员可以理解，通常所述锂化反应的温度可为固定不变的，或者先在较低温度(例如-15℃～15℃)反应一定时间，再升至较高温度反应(例如0℃～60℃)；所述锂化反应的温度较佳地为0℃～50℃(例如0℃、15℃、30℃、40℃、45℃或50℃)。本领域技术人员应当可以理解，在该类反应中，停留时间与反应温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，步骤(1)、在连续流反应器中，将物料1和烷基锂试剂进行锂化反应；得到含如式III所示的金属锂化合物的溶液；所述的物料1为如式II所示的芳胺类化合物与有机溶剂的混合溶液；所述的烷基锂试剂为C1～C6烷基锂与有机溶剂的混合溶液；所述的如式II所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比为1:(2～3)；所述锂化反应的温度为‑15℃～60℃；

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，步骤(1)、在连续流反应器中，将物料1和烷基锂试剂进行锂化反应；得到含如式III所示的金属锂化合物的溶液；所述的物料1为如式II所示的芳胺类化合物与有机溶剂的混合溶液；所述的烷基锂试剂为C1～C6烷基锂与有机溶剂的混合溶液；所述的如式II所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比为1:(2～3)；所述锂化反应的温度为-15℃～60℃；步骤(2)、在连续流反应器中，将物料2和步骤(1)中得到的含如式III所示的金属锂化合物的溶液进行偶联反应，得到如式I所示的芳胺邻位取代的化合物即可；所述的物料2为化合物IV，或其与有机溶剂的混合溶液；所述的如式III所示的金属锂化合物与所述的如式IV所示的化合物在单位时间内的摩尔比为1:(1.5～3)；所述偶联反应的温度为-10℃～60℃；其中，R1、R2、R3和R4独立地为氢、氟、氯、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-或C1～C6烷基；R5为C1～C6烷基-O-C(＝O)-或C1～C6烷基-C(＝O)-；当化合物IV为CO2时，G为-COOH；当化合物IV为硼酸酯类试剂时，G为-B(OH)2；当化合物IV为溴化试剂时，G为-Br；当化合物IV为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)时，G为-C(＝O)H。2.如权利要求1所述的如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法，其特征在于，所述的物料1中的有机溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的如式II所示的芳胺类化合物在所述的物料1中的摩尔体积比为0.1mol/L～2mol/L；和/或，所述的C1～C6烷基锂中的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的烷基锂试剂中的有机溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的烷基锂在所述的烷基锂试剂中的摩尔体积比为1mol/L～5mol/L。3.如权利要求2所述的如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法，其特征在于，当所述的物料1中的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙醚中的一种或多种；和/或，当所述的物料1中的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为甲苯；和/或，当所述的物料1中的有机溶剂为烷烃类溶剂时，所述的烷烃类溶剂为正己烷和/或正庚烷；和/或，所述的如式II所示的芳胺类化合物在所述的物料1中的摩尔体积比为0.25mol/L～0.5mol/L；和/或，所述的C1～C6烷基锂为正丁基锂；和/或，当所述的烷基锂试剂中的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙醚中的一种或多种；和/或，当所述的烷基锂试剂中的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为甲苯；和/或，当所述的烷基锂试剂中的有机溶剂为烷烃类溶剂时，所述的烷烃类溶剂为正己烷和/或正庚烷；和/或，所述的烷基锂在所述的烷基锂试剂中的摩尔体积比为2.0mol/L～2.5mol/L。4.如权利要求1所述的如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法，其特征在于，所述的物料2中的有机溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；和/或，当所述的化合物IV为硼酸酯类试剂时，所述的硼酸酯类试剂为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；和/或，当所述的化合物IV为溴化试剂时，所述的溴化试剂为1,2-二溴乙烷或四溴化碳。5.如权利要求4所述的如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法，其特征在于，当所述的物料2中的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙醚中的一种或多种；和/或，当所述的物料2中的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：李永锋，谢春晖，金政委，吴超南，鲍张丰，潘慧丽，
申请(专利权)人：联化科技股份有限公司，联化科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33