银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐的制备及药用用途制造技术

本发明专利技术属医药技术领域，涉及银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐及其制备方法和药用用途。本发明专利技术以银杏内酯B为母体，经结构修饰，引入含氮杂环结构，尤其在银杏内酯B结构中通过10位羟基引入氮杂环的衍生物及其成盐的化合物为式1所示银杏内酯B氮杂环衍生物以及相应的盐，经实验证实，式1化合物及其盐具有显著的血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可用于制备预防及治疗缺血性中风、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成、以及炎症、哮喘等与血小板活化因子相关的疾病的预防及临床治疗的药物，能达到改善水溶性，增强疗效的目的。

Preparation and medicinal use of Ginkgolide B heterocyclic derivatives and their salts

【技术实现步骤摘要】
银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐的制备及药用用途
本专利技术属医药
，涉及银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐及其制备方法和药用用途。本专利技术以银杏内酯B为母体，经结构修饰，引入含氮杂环结构，制成银杏内酯B氮杂环衍生物，以及银杏内酯B氮杂环衍生物相应的盐，达到改善水溶性，增强疗效的目的。
技术介绍
银杏作为药用植物由来已久，早在公元1000年左右，我国民间就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。银杏内酯B(GinkgolideB,GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，研究显示，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。近年研究还发现，银杏内酯B有较强的抗炎作用，在炎症反应中，中性白细胞膜磷脂经活化磷脂酶A2作用，水解成花生四烯酸(AA)。花生四烯酸在5-脂氧酶(5-LO)的作用下进一步代谢为白三烯(LTs)和羟基二十碳四烯酸(HETEs)等与炎症介质相关的重要产物，同时，磷脂酶A2的活化需要细胞内钙参与，银杏内酯B具有影响大鼠中性白细胞花生四烯酸代谢酶及细胞内游离钙的作用，其抗炎作用可能与其抑制中性白细胞溶酶体酶的释放、超氧阴离子的产生以及细胞内钙水平的升高有关。但实践显示，作为天然产物，银杏内酯B的结构刚性较强，存在水溶性和生物利用度均较差的缺陷，致使其药效的充分发挥受到限制，影响了临床应用效果。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人通过对银杏内酯B的结构进行化学修饰，在10-位羟基上引入水溶性的含氮杂环基团，获得一类新的银杏内酯B含氮杂环衍生物及其相应的盐类化合物，其能提高药物水溶性，克服银杏内酯B水溶性差的不利因素。
技术实现思路
本专利技术的目的是基于现有技术的现状，提供一类银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐及其制备方法和药用用途。本专利技术在银杏内酯B结构中引入氮杂环的衍生物，其结构特征为，式1所示的在银杏内酯B的10位羟基上连接有含氮杂环的衍生物，其中Y为CH或者N，即杂环为三氮唑环或者四氮唑环；连接10位氧原子和氮杂环碳原子之间的L为含0-10个碳原子的各种连接链，包括烃基连接链，或者链中插入氮、氧等原子的连接链；G为H，1-4个碳原子的烃基，氰基，羧基，烷氧酰基，或者氨酰基以及烷基取代的氨酰基。本专利技术的进一步目的是提供银杏内酯B氮杂环衍生物与各种有机碱或者无机碱形成的盐，即式1所示化合物中氮杂环上的-NH-，可与各种无机碱或者有机碱制备成盐；无机碱盐可选自各类钠，钾，钙和镁盐，但不局限于这些盐；有机碱盐选自各类胺盐以及碱性氨基酸盐，但不局限于这些盐；本专利技术的再一个目的是同时提供式1所示化合物的制备方法，其可以通过式2所示方法制备获得：式2中，I是指在合适的溶剂中，碱性催化条件下，各类含有炔基(Y为CH)，或者氰基(Y为N)的卤代烃，与银杏内酯B通过醚键缩合，获得式2中所示的中间体；其中，卤代烃包括氯代、溴代和碘代烃，L为含0-10个碳原子的各种连接链，包括烃基连接链，或者链中插入氮、氧等原子的连接链；Y为CH或者N原子；G为H，1-4个碳原子的烃基，氰基，羧基，烷氧酰基，或者氨酰基以及烷基取代的氨酰基；溶剂选自二氯甲烷，氯仿，THF，丙酮，乙腈，DMF等；碱性催化剂选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等无机碱，以及三乙胺，吡咯烷，哌嗪等有机碱；反应温度控制在25-110度之间；II是指式2中所示中间体，在适当的溶剂中，有催化剂或者无催化剂条件下，与叠氮化合物发生1,3-偶极环加成反应，生成含氮杂环，获得式1化合物，即含有氮杂环的银杏内酯B衍生物；其中，催化剂选自氯化锌，氯化铁，氯化铝，氯化锡等，且不限于以上试剂；溶剂选自水，甲醇，乙醇，正丁醇，乙二醇，或者乙二醇单甲醚等，且不限于以上溶剂。本专利技术提供了式1所示化合物及其盐的药用用途，经实验证实，式1化合物及其盐具有显著的血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可用于制备预防及治疗缺血性中风、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成、以及炎症、哮喘等与血小板活化因子相关的疾病的预防及临床治疗的药物，能达到改善水溶性，增强疗效的目的。附图说明图1显示了实施例1，实施例8-16不同浓度(102,103和104nM)对血小板聚集的抑制活性。图2显示了化合物实施例15的1H-NMR谱(400MHz,DMSO-d6)。图3显示了化合物实施例15的质谱ESI-MS(m/e):505(M-Na+)。具体实施方式实施例1、10-O-(氰基甲基)银杏内酯B银杏内酯B424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入溴代乙腈240mg(2.0mmol)，KI332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流2小时后，结束反应。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色固体240mg，收率52％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.03(s,9H,t-Bu),1.11(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),4.82(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.91(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH).LCMS(m/z):464(M+H+)。实施例2、10-O-(1-氰基乙基)银杏内酯B银杏内酯B424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入1-溴代丙腈266mg(2.0mmol)，KI332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流至结束反应。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得黄色固体340mg，收率71％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.05(s,9H,t-Bu),1.13(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.72(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),1.91(d,3H,J＝5Hz,10-CHCH3),2.10(dd,1H,7β-H),2.82(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.04(m,1H,1-H),4.58(d,1H,2-H),4.83(q,1H,J＝5Hz,10-CH-),5.29(s,1H,10-H),5.30(d,1H,1-OH),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH).LC-MS(m/z):478(M+H+)。实施例3、10-O-(3-氰基烯丙基)银杏内酯B银杏内酯B424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入4-溴代-2-丁烯腈290mg(2.0mmol)，KI332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流至结束反应。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色固体368mg，收率75％。1H-NMR(DMSO-d本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐，其特征在于，是在银杏内酯B的10位羟基上连接有含氮杂环的衍生物；

【技术特征摘要】
1.式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐，其特征在于，是在银杏内酯B的10位羟基上连接有含氮杂环的衍生物；其中，Y为CH或者N，即杂环为三氮唑环或者四氮唑环；连接10位氧原子和氮杂环碳原子之间的L为含0-10个碳原子的各种连接链，选自烃基连接链，或者链中插入氮、氧原子的连接链；G为H，1-4个碳原子的烃基，氰基，羧基，烷氧酰基，或者氨酰基以及烷基取代的氨酰基。2.按权利要求1所述的式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐，其特征在于，所述的银杏内酯B氮杂环衍生物与各种有机碱或者无机碱形成的盐，即式1所示化合物中氮杂环上的-NH-，与各种无机碱或者有机碱制备成盐。3.按权利要求2所述的式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐，其特征在于，所述的无机碱盐选自钠，钾，钙或镁盐；有机碱盐选自胺盐以及碱性氨基酸盐。4.权利要求1所述的式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐的制备方法，其特征在于，通过式2所示方法制备获得：式2中，条件I是指在合适的溶剂中，碱性催化条件下，各类含有炔基(Y为CH)，或者氰基(Y为N)的卤代烃，与银杏内酯B通过醚键...

【专利技术属性】
技术研发人员：张倩，唐坚，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31