一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物的制备方法，属于制药技术领域。所述制备方法包括引入合适的保护基团对中间体的酚羟基进行保护，以使在脱保护的过程中保证3‑吡啶磺酰基的稳定性。本发明专利技术提供的制备方法具有简便、成本低、收率高等优点，易于操作和控制，适合工业化生产。

A method for the preparation of vonolazan fumarate and its deuterium

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物的制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，更具体地涉及一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物制备方法。
技术介绍
富马酸沃诺拉赞片是日本武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎和幽门螺旋菌感染等胃酸相关性疾病(ARDs)，与兰索拉唑体内研究相比，富马酸沃诺拉赞具有更强更持久的抑制胃酸分泌作用。代谢杂质对研究药物在人体中的作用机制异常重要，人体血浆中药物主要代谢物定量分析的生物分析方法对于药理学研究、代谢物的安全性评估及药物-药物相互作用的阐明具有重要意义。LC/MS/MS分析由于其高度选择性，已经成为量化药物代谢物的标准做法。由于稳定的同位素内标物对于LC/MS/MS分析是更加可取的，所以制备每种代谢物和氘代物作为内标物使用具有重要意义。现有技术尚未见报道式VPZ-IMP-M4所示化合物的制备方法，现有技术也未有公开相应中间体。故提供一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物制备方法具有重要意义。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术第一方面，提供一种富马酸沃诺拉赞代谢物式VPZ-IMP-M4所示化合物的制备方法；制备路线如下式所示：其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。该制备方法引入合适的保护基团对M4-08的酚羟基进行保护，以使在脱保护的过程中保证3-吡啶磺酰基的稳定性，本专利技术提供的制备方法具有简便、成本低、收率高等优点，并且易于操作和控制，工艺稳定，适合工业化生产。本专利技术第二方面，提供一种富马酸沃诺拉赞代谢氘代物式VPZ-d4-M4所示化合物的制备方法；制备路线如下式所示：其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。本专利技术的富马酸沃诺拉赞代谢氘代物式VPZ-d4-M4所示化合物的制备方法具有成本低，收率高，工艺简单，后处理简单，减少工业化操作的难度及危险性，适合工业化生产等优点。本专利技术第三方面，提供上述代谢物和代谢氘代物的中间体式M4-05a，式M4-05，式M4-07a，式M4-07，式M4-08和式M4-06a所示化合物；这些中间体的结构如下所示：其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。本专利技术提供的中间体化合物纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞代谢物或其氘代物。术语定义本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。术语“TBS”表示叔丁基二甲基硅烷；术语“TMS”表示三甲基硅烷；术语“TBDPS”表示叔丁基二苯基硅烷；术语“TIPS”表示三异丙基硅烷；术语“Bn”表示苯基；术语“Cbz”表示甲酰苄酯；术语“PMB”表示4-甲氧基苄基；术语“NaH”表示氢化钠；术语“STAB”表示三乙酰氧基硼氢化钠；术语“LDA”表示二异丙基氨基锂；术语“NaBH4”表示硼氢化钠；术语“NBS”表示N-溴代丁二酰亚胺；术语“DIPEA”表示二异丙基乙基胺；术语“DMAP”表示二甲基氨基吡啶；术语“DBU”表示1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。专利技术详述第一方面，本专利技术提供一种富马酸沃诺拉赞代谢物式VPZ-IMP-M4所示化合物的制备方法；制备路线如下：其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。在一些实施方式中，式M4-07所示化合物在有机溶剂和碱存在下与氯磺酸反应得到式VPZ-IMP-M4所示化合物。在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯或1，4-二氧六环，优选二氯甲烷。。在一些实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱。在一些实施方式中，所述碱为DBU，DIPEA或三乙胺。在一些实施方式中，M4-07所示化合物在-10℃-10℃下进行，或者在-5℃-5℃下进行。在一些实施方式中，反应时间为1小时-3小时，或者2小时。在一些实施方式中，M4-07a所示化合物在有机溶剂和脱保护试剂下反应得到M4-07所示化合物。在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯或1，4-二氧六环，优选二氯甲烷。。在一些实施方式中，所述脱保护试剂为四丁基氟化铵(TBAF)。在一些实施方式中，反应温度为20℃-30℃。在一些实施方式中，反应时间为1小时-4小时，或者2小时-3小时。在一些实施方式中，式M4-06a所示化合物在有机溶剂中还原胺化反应得到式M4-07a所示化合物。在一些实施方式中，式M4-06a所示化合物与甲胺溶液反应。在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯或1，4-二氧六环，优选二氯甲烷。。在一些实施方式中，所述还原剂选自氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二异丙基氨基锂或硼氢化钠中至少一种。在一些实施方式中，反应温度为20℃-30℃。在一些实施方式中，反应时间为1小时-3小时，或者2小时，或者1小时。第二方面，本专利技术提供一种富马酸沃诺拉赞代谢氘代物式VPZ-d4-M4所示化合物的制备方法，制备路线如下所示：其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。在一些实施方式中，式M4-05所示化合物在有机溶剂和碱存在下与氯磺酸反应得到式VPZ-d4-M4所示化合物。在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯或1，4-二氧六环，优选二氯甲烷。在一些实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺。在一些实施方式中，反应温度为0℃-30℃，或者10℃-20℃。在一些实施方式中，反应时间为1小时-4小时,或者2小时-3小时。在一些实施方式中，式M4-05a所示化合物在浓盐酸作用下脱保护基得到式M4-05所示化合物。在一些实施方式中，脱保护基的反应温度为0℃-30℃。在一些实施方式中，式M4-06a所示化合物在有机溶剂中还原胺化反应得到式M4-05a所示化合物。在一些实施方式中，式M4-06a所示化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式VPZ‑IMP‑M4所示化合物的制备方法，制备方程式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种如式VPZ-IMP-M4所示化合物的制备方法，制备方程式如下所示：其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式M4-07所示化合物在有机溶剂和碱存在下与氯磺酸反应得到式VPZ-IMP-M4所示化合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式M4-06a所示化合物在有机溶剂中还原胺化反应得到式M4-07a所示化合物，其中，所述还原剂选自氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二异丙基氨基锂或硼氢化钠中至少一种。4.一种如式VPZ-d4-M4所示化合物的制备方法，制备方程式如下所示：其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式M4-05所示化合物在有机溶剂和碱存在下与氯磺酸反应得到式VPZ-d4-M4所示化合物。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式M4-06a所示化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖清波，寇景平，王仲清，林碧悦，吴舒铭，董吉川，陈辉，李亚平，尹啟宇，王文迪，丁钰莉，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44