一种百里醌衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种百里醌衍生物及其制备方法和用途，属于有机合成技术领域。所述的新型百里醌衍生物的分子通式如下所示：

A thymoquinone derivative and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种百里醌衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种百里醌衍生物，具体涉及一种含有噁二唑和肉桂酸结构的百里醌衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。
技术介绍
百里醌(Thymoquinone,TQ)，分子式C10H12O2,是百里香精油和黑种子精油(Nigellasativa)中重要的活化成分，其具有许多抗氧化，抗炎和抗肿瘤作用像卵巢癌，前列腺癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，白血病和骨肉瘤等。目前研究发现百里醌可以作为一类PLK1-PDB抑制剂而发挥抗癌活性。噁二唑和肉桂酸结构均是药物合成中经常使用的增效基团，可以显著提高母体化合物与作用靶点的相互作用力，而增强母体化合物的靶向性和生物活性。将噁二唑和肉桂酸接枝于百里醌结构中，可以增强百里醌的各类生物活性，对百里醌衍生物研究及开发应用打通了一条新的路线。CN110041222A公开了一种百里醌衍生物、中间体、制备方法及其应用，所述百里醌衍生物结构式如下：该文献公开了上述化合物对癌细胞具有抑制作用。然而，本领域中对具有高抗癌活性的化合物仍然存在着不断的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种百里醌衍生物，对癌细胞具有明显的抑制作用；本专利技术同时提供了一种新型的百里醌衍生物的制备方法，并且提供的方法科学合理、简单易行，反应步骤少，产率高，适合工业化生产。本专利技术的技术方案如下：根据本专利技术的第一种实施方案，提供一种新型的百里醌衍生物，其分子通式如(I)所示：式中，R1选自H、卤素(氟、氯、溴等)、硝基、C1-C4烷基例如甲基；R2选自H、卤素(氟、氯、溴等)、C1-C4烷基例如甲基；R3选自H、卤素(氟、氯、溴等)、C1-C4烷基例如甲基、C1-C4烷氧基例如甲氧基。在一个实施方案中，通式(I)中的化合物为以下化合物4a-4i，在化合物4a-4i中R1、R2、R3分别如下所定义：根据本专利技术提供的第二个实施方案，提供上述具有通式(I)的百里醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：(A)将百里酚：与双水杨醛乙二胺合钴在有机溶剂(例如酰胺类溶剂如DMF)中在通入氧气的条件下搅拌反应，反应完成后加入醚类溶剂如乙醚，用HCl(例如0.1mol/L)萃取黑色混合物，再洗涤(例如用水和饱和NaCl水溶液洗涤)，收集醚层通过减压蒸干获得中间产物1；(B)将中间产物1，琥珀酸和AgNO3加入到溶剂(例如乙腈/水(体积比为1：1)混合溶液)中加热(例如90-100℃)，再逐滴加入溶于H2O中的(NH4)2S2O8(浓度范围0.1～0.2g/mL)，将所得混合物在回流下加热反应，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到纯的中间产物2；(C)将中间产物2，水合肼溶解于无水乙醇中，然后在60-90℃条件下回流反应(例如4-6h)，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到中间产物3。(D)将中间产物3在三氯氧磷中与不同取代的肉桂酸回流反应：其中，R1选自H、卤素(氟、氯、溴等)、硝基、C1-C4烷基例如甲基；R2选自H、卤素(氟、氯、溴等)、C1-C4烷基例如甲基；R3选自H、卤素(氟、氯、溴等)、C1-C4烷基例如甲基、C1-C4烷氧基例如甲氧基；反应完全后，冷却至室温，然后倒入冰水混合物溶液中，析出固体，抽滤，固体重结晶得终产物。优选地，步骤(A)中，百里酚与双水杨醛乙二胺合钴的摩尔比范围是1：0.015-0.04，优选1：0.025-0.03，有机溶剂的量是百里酚与双水杨醛乙二胺合钴总质量的3-10倍。优选地，步骤(B)中，中间产物1、琥珀酸、AgNO3与(NH4)2S2O8之间的摩尔比或质量比范围是1:0.6-1:0.6-1.5:0.8-1.2。步骤(B)中溶剂(乙腈/水)的用量可以是中间产物1、琥珀酸、AgNO3与(NH4)2S2O8总质量的3-20倍。优选地，中间产物1与琥珀酸的摩尔比为1-1.5:1，优选1.25-1.3:1；中间产物1与(NH4)2S2O8的摩尔比为1:0.8-1.2，优选1:1-1.03。中间产物1与AgNO3的摩尔比或质量比是1：0.8-1.2，优选1：0.9～1.0。优选地，步骤(C)中，中间产物2与水合肼的摩尔比或质量比范围是1:2-3，优选1:2.5。步骤(C)中有机溶剂无水乙醇的用量可以是中间产物2和水合肼总质量的3-20倍。优选地，步骤(D)中，中间产物3与不同取代的肉桂酸的摩尔比或质量比范围是0.8-1.5：1，优选1:1，三氯氧磷的用量是中间产物3与不同取代的肉桂酸总质量的1.5-10倍。作为优选，步骤(B)中，有机溶剂选自乙腈与水的体积比为1:1的混合溶剂。在一个更具体实施方案中，制备方法包括如下步骤：(1)将2mmol百里酚溶解在5mLDMF中，并加入含有0.056mmol双水杨醛乙二胺合钴的1mLDMF悬浮液，再通入氧气，室温条件下搅拌反应3.5h，反应完成后加入乙醚，用0.1mol/LHCl萃取黑色混合物，再用水和饱和NaCl水溶液洗涤，收集乙醚层通过减压蒸干获得中间产物1；(2)将1mmol中间产物1(基于中间产物1的分子量，得到中间产物的摩尔数)，0.8mmol琥珀酸和AgNO3加入到25mL乙腈/水(体积比为1：1)混合溶液中，并加热至100℃，然后再逐滴加入溶于2mLH2O中的(NH4)2S2O8，将所得混合物在回流下加热反应13h，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到中间产物2(基于中间产物2的分子量，得到中间产物的摩尔数)；(3)将1mmol中间产物2、2.5mmol水合肼溶解于30mL无水乙醇中，然后在60-90℃条件下回流反应4-6h，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到中间产物3(基于中间产物3的分子量，得到中间产物的摩尔数)；(4)将1mmol中间产物3在10mL三氯氧磷中与具有取代基R的肉桂酸1mmol在110℃下回流反应5h，反应完全后，冷却至室温，然后倒入冰水混合物溶液中，析出固体，抽滤，固体用无水乙醇重结晶得终产物。本专利技术进一步涉及上述百里醌衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的优点本专利技术的化合物为百里醌类衍生物的进一步开发提供了基础数据，丰富了百里醌衍生物的结构和抗肿瘤数据，为新型百里醌类先导化合物作为抗癌药物的筛选提供了新的研究方向。本专利技术新型百里醌衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产，是一类很好的潜在药品。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1：通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4a)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为F、H、H，其结构如下所示：(1)将2mmol百里酚溶解在5mLDMF中，并加入含有0.056mmol双水杨醛乙二胺合钴的1mLDMF悬浮液，再通入氧气，通氧量为0.5m3/h，室温条件下搅拌反应3.5h，反应完成后加入20mL乙醚，用0.1mol/LHCl(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种百里醌衍生物，其分子通式如(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种百里醌衍生物，其分子通式如(I)所示：式中，R1选自H、卤素、硝基、C1-C4烷基；R2选自H、卤素、C1-C4烷基；R3选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。2.根据权利要求1所述的百里醌衍生物，其中，通式(I)中的化合物为R1、R2、R3分别如下所定义的化合物4a-4i：3.权利要求1或2所述的百里醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：(A)将百里酚：与双水杨醛乙二胺合钴在有机溶剂(例如酰胺类溶剂如DMF)中在通入氧气的条件下搅拌反应，反应完成后加入醚类溶剂如乙醚，用HCl萃取黑色混合物，再洗涤，收集醚层通过减压蒸干获得中间产物1；(B)将中间产物1，琥珀酸和AgNO3加入到溶剂(例如乙腈/水(体积比为1：1)混合溶剂)中加热(例如90-100℃)，再逐滴加入溶于H2O中的(NH4)2S2O8(浓度范围0.1～0.2g/mL)，将所得混合物在回流下加热反应，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到纯的中间产物2；(C)将中间产物2，水合肼溶解于无水乙醇中，然后在60-90℃条件下回流反应(例如4-6h)，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到中间产物3。(D)将中间产物3在三氯氧磷中与不同取代的肉桂...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈昱西，
申请(专利权)人：陈昱西，
类型：发明
国别省市：山东,37