新型杂环化合物及其在预防或治疗细菌感染中的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其治疗细菌感染的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型杂环化合物及其在预防或治疗细菌感染中的用途
本专利技术涉及尤其作为前药化合物的杂环化合物、所述杂环化合物的制备方法、含所述杂环化合物的药物组合物以及所述药物组合物可选地与其他抗菌剂和/或β-内酰胺组合后用于预防或治疗细菌感染的用途。本专利技术还涉及所述化合物作为β-内酰胺酶抑制剂和/或抗菌剂，优选作为β-内酰胺酶抑制剂的用途。
技术介绍
根据已有文献描述，细菌耐药性一直在持续不断地进化，从而导致已知的抗菌化合物对细菌菌株丧失效力。因此，需要提供能够克服细菌的抗生素耐药性的新型化合物和组合物。此外，还需要提供具有口服生物利用度的抗菌剂和/或β-内酰胺酶抑制剂。在医学领域，迫切需要用于治疗无并发症的尿路感染的有效口服药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供可用作抗菌剂和/或β-内酰胺酶抑制剂的新型杂环化合物，尤其新型前体药物。本专利技术的目的还在于提供可用于预防或治疗细菌感染的新型杂环化合物，尤其新型前体药物。本专利技术的目的还在于提供能够克服细菌的抗生素耐药性的上述新型化合物。本专利技术的目的还在于提供包括可选与一种或多种其他抗菌剂组合的上述新型杂环化合物的组合物，该组合物用于预防或治疗细菌感染并可克服细菌的抗生素耐药性。根据下文描述，本专利技术的其他目的将变得容易理解。本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、两性离子、光学异构物、外消旋物、非对映异构物、对映异构物、几何异构物或互变异构物：其中：Y1表示CHF或CF2；Y2表示：H；直链或支链(C1～C16)烷基；(C3～C11)环烷基；(C5～C11)环烯基；含1～2个选自N、O或S的杂原子的(C4～C10)杂环烷基；含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C5～C10)杂芳基；(C6～C10)芳基；(C7～C16)芳烷基；含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C7～C16)杂芳烷基；(C1～C6)烷基杂环，其中，所述杂环含4～5个碳原子以及1～2个选自N、O或S，优选选自N和O的杂原子；聚乙二醇(PEG)基；缩酮基或缩醛基，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环、杂芳基、芳基、芳烷基及杂芳烷基可选取代；R1表示CN，CH2OY5或C(＝O)NH2；Y5表示直链或支链(C1～C6)烷基、(C3～C11)环烷基、(C6～C10)芳基、含1～2个选自N、O或S的杂原子的(C4～C10)杂环烷基、含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C5～C10)杂芳基，其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基由一个或多个(C1～C10)烷基、OH、O(C1～C6)烷基、NH2、NH(C1～C6)烷基、N[(C1～C6)烷基]2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1～C6)烷基或C(＝O)N[(C1～C6)烷基]2可选取代；所述式的条件为：当Y2为H时，则R1为CN或CH2OY5；当R1为C(＝O)NH2时，则Y2不为H或非取代(C1～C6)烷基；·烷基、环烷基、杂环中的任何碳原子均可经氧化形成C(O)基；·杂环内的任何硫原子均可经氧化形成S(O)基或S(O)2基；·经三取代而形成叔胺的基团内的任何氮原子(因此形成叔胺)或杂环内的任何氮原子可通过甲基进一步季铵化。所述分子中的至少一个氟原子(具体位于酯官能团的2位上)使得所述分子极易水解，从而使得难于针对目标效果提供具有足够稳定性的前体药物。Y2所代表的烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环、杂芳基、芳基、芳烷基及杂芳烷基由选自以下基团的一种或多种可选取代：卤素；＝O；Y3；OY3；OC(＝O)Y3；SY3；NY3Y4；NY3C(＝O)Y4；NY3S(＝O)2Y4；C(＝O)Y3；C(＝O)OY3；C(＝O)NY3Y4；S(＝O)Y3；S(＝O)2Y3；S(＝O)2NY3Y4，其中，Y3和Y4相同或不同，并均表示H、直链或支链(C1～C10)烷基、(C3～C11)环烷基、(C6～C10)芳基、含1～2个选自N、O或S的杂原子的(C4～C10)杂环烷基、含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C5～C10)杂芳基，或者与与其相连的氮共同形成含1～2个选自N、O或S的杂原子的(C4～C10)杂环烷基，所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基由一个或多个直链或支链(C1～C10)烷基、OH、O(C1～C6)烷基、NH2、NH(C1～C6)烷基、N[(C1～C6)烷基]2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1～C6)烷基或C(＝O)N[(C1～C6)烷基]2可选取代。优选地，在式(I)化合物中，Y2表示H，R1表示CN或CH2OY5，Y5如上所述，而且R1优选表示CN、CH2OH或CH2OMe。优选地，在本专利技术式(I)化合物中，Y2不为H，R1表示CONH2或CN。优选地，在式(I)化合物中，Y2表示：取代直链或支链(C1～C16)烷基；(C3～C11)环烷基；(C5～C11)环烯基；含1～2个选自N、O或S的杂原子的(C4～C10)杂环烷基；含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C5～C10)杂芳基；(C6～C10)芳基；(C7～C16)芳烷基；含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C7～C16)杂芳烷基；(C1～C6)烷基杂环，其中，所述杂环含4～5个碳原子以及1～2个选自N、O或S，优选选自N和O的杂原子；PEG基；缩酮基或缩醛基，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环、杂芳基、芳基、芳烷基及杂芳烷基可选取代，并优选由一个或多个直链或支链(C1～C10)烷基取代，以及R1为C(O)NH2。优选地，在本专利技术式(I)化合物中，Y2为：直链或支链(C1～C16)烷基；(C3～C11)环烷基；(C5～C11)环烯基；含1～2个选自N、O或S的杂原子的(C4～C10)杂环烷基；含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C5～C10)杂芳基；(C6～C10)芳基；(C7～C16)芳烷基；含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C7～C16)杂芳烷基；(C1～C6)烷基杂环，其中，所述杂环含4～5个碳原子以及1～2个选自N、O或S，优选选自N和O的杂原子；PEG基；缩酮基或缩醛基，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环、杂芳基、芳基、芳烷基及杂芳烷基可选取代，并优选由一个或多个直链或支链(C1～C10)烷基取代，R1为CN或CH2OY5，Y5如上所述，R1优选表示CN、CH2OH或CH2OMe。优选地，在本专利技术式(I)化合物中，Y2表示：直链或支链(C2～C16)烷基；(C3～C11)环烷基；(C5～C11)环烯基；含1～2个选自N、O或S的杂原子的(C4～C10)杂环烷基；PEG基；(C7～C16)芳烷基；含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C7～C16)杂芳烷基；(C1～C6)烷基杂环，其中，所述杂环含4～5个碳原子以及1～2个选自N、O或S，优选选自N和O的杂原子，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环和杂环烷基优选按照如上所述方式可选取代，并优选由一个或多个直链或支链(C1～C10)烷基取代。优选地，在本专利技术式(I)化合物中，R1表示CONH2，Y2表示：直链或支链(C2～C16)烷基；(C3～C11)环烷基；(C5～C11)环烯基；含1～2个选自N、O或S的杂原子的(C4～C10)杂环烷基；PEG基；(C7～本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐、两性离子、光学异构物、外消旋物、非对映异构物、对映异构物、几何异构物或互变异构物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.06 EP 17305127.7;2017.07.18 EP 17305958.51.式(I)化合物及其药学上可接受的盐、两性离子、光学异构物、外消旋物、非对映异构物、对映异构物、几何异构物或互变异构物，其中：Y1表示CHF或CF2；Y2表示CY3Y4Y6；R1表示CN，CH2OY5或C(＝O)NH2；Y5表示H、直链或支链(C1～C6)烷基、(C3～C11)环烷基、(C6～C10)芳基、含1～2个选自N、O或S的杂原子的(C4～C10)杂环烷基、含1～4个选自N、O或S的杂原子的(C5～C10)杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基由一个或多个(C1～C10)烷基、OH、O(C1～C6)烷基、NH2、NH(C1～C6)烷基、N[(C1～C6)烷基]2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1～C6)烷基或C(＝O)N[(C1～C6)烷基]2可选取代；Y3、Y4和Y6相同或不同，并表示(C1～C3)烷基、(C3～C6)环烷基、含1～2个选自N-Y7、O或S的杂原子的(C4～C8)杂环烷基、CH2-O-(C1～C3)烷基基团或CH2-O-(CH2)2-O-(C1～C3)烷基基团，其中，所述烷基、环烷基和杂环烷基由一个或多个Y8可选取代，或者Y3和Y4可与与其相连的碳原子共同形成(C3～C6)环烷基或含1～2个选自N-Y7、O或S的杂原子的(C4～C8)杂环烷基，其中，所述环烷基和杂环烷基由一个或多个Y8可选取代；Y7表示(C1～C6)烷基、(C3～C6)环烷基、C(＝O)(C1～C6)烷基或C(＝O)(C3～C6)环烷基；Y8表示(C1～C6)烷基、(C3～C6)环烷基、O(C1～C6)烷基或O(C3～C6)环烷基；·烷基、环烷基、杂环中的任何碳原子均可经氧化形成C(O)基；·杂环内的任何硫原子均可经氧化形成S(O)基或S(O)2基；·经三取代而形成叔胺的基团内的任何氮原子或杂环内的任何氮原子可通过甲基进一步季铵化。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为C(O)NH2、CN、CH2OH或CH2OMe。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为C(O)NH2。4.根据权利要求1～3中任何一项所述的化合物，其特征在于，Y1表示CF2。5.根据权利要求1～4中任何一项所述的化合物，其特征在于，Y2选自：6.根据权利要求1～5中任何一项所述的式(I*)化合物7.根据权利要求1～5中任何一项所述的化合物作为式(I')化合物的前体药物的用途：其中，R1和Y1如权利要求1～5中任何一项所定义，Y2表示H或碱加成盐，所述碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安·巴比欧，奥德丽·卡拉瓦诺，索菲·查赛特，弗朗西斯·切弗勒依，伯诺瓦·勒杜萨尔，弗雷德里克·勒·斯塔特，弗朗索瓦·莫罗，玛丽伊莲娜·库尔宁，鲁多维奇·瓦克尔，克利斯朵夫·西蒙，克里斯泰·奥利韦拉，
申请(专利权)人：拜欧蒂姆公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR