含有药物的脂肪乳剂及其制造方法技术

本发明专利技术的含有药物的脂肪乳剂是至少以水难溶性药物、油脂、乳化剂、水为构成成分的含有药物的脂肪乳剂，其特征在于，将油脂的含量设为2～120mg/mL(但排除2mg/mL)，药物与油脂的重量比率(药物/油脂)设为0.001～20(其中，药物和油脂的合计含量最大设为125mg/mL)，作为乳化剂的卵磷脂的含量设为50～200mg/mL(可以将所用的卵磷脂的50重量％以下置换为卵磷脂以外的乳化剂)，浊度为0.5以下。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有药物的脂肪乳剂及其制造方法
本专利技术涉及具有透明性、而且稳定性和安全性也优异的含有药物的脂肪乳剂及其制造方法。
技术介绍
对于含有药物的脂肪乳剂来说，例如以含有甾体(棕榈酸地塞米松)的脂肪乳剂和含有前列腺素(PGE1)的脂肪乳剂为代表的若干脂肪乳剂已经上市并被广泛应用，这是本领域技术人员公知的事实。但是，它们均是与药物的含量相比大量使用油脂(其含量往少估算的话，例如也为10mg/mL以上)的乳白状的制剂，不能容易地通过目测确认变质和杂质混入的有无、以及配比变化，因此难以判断是否可以使用，根据制剂的不同，存在因稳定性较差而需要在冷处保存的制约。因此，本专利技术人在专利文献1中提出放宽这种制约、具有透明性、且稳定性优异的含有药物的脂肪乳剂。在专利文献1中，本专利技术人提出的含有药物的脂肪乳剂可以通过将油脂的含量最大设定为2mg/mL来制造，其被评价为是具有透明性、且稳定性优异的含有药物的脂肪乳剂。但是，由于该含有药物的脂肪乳剂的油脂的含量最大也仅为2mg/mL，比较少，因此，脂肪乳剂可负载的药物的量受到限制，因此，期望使用更多量的油脂，即便如此也具有透明性、且稳定性优异的含有药物的脂肪乳剂以使脂肪乳剂能够负载更多量的药物。除此以外，在其制造时，在已知的用于制造脂肪乳剂的乳化剂中，尤其是使用卵磷脂，乳化力弱并且在高浓度下的粘度高，因此，虽然未必容易处理但安全性高，因而备受期待，本专利技术人已经尝试了其开发以响应这样的要求，但到目前为止还未发现有效的解决手段。现有技术文献专利文献专利文献1：专利第5340954号公报
技术实现思路
专利技术要解决的课题因此，本专利技术的目的在于提供与迄今为止已知的具有透明性且稳定性优异的含有药物的脂肪乳剂相比，尽管脂肪乳剂的油脂含量多以便能够负载多量的药物，但依然具有透明性且稳定性优异，而且通过使用卵磷脂作为乳化剂，安全性也优异的含有药物的脂肪乳剂及其制造方法。解决课题的手段本专利技术人基于上述方面进行了深入的研究，结果发现，通过将油脂的含量、药物与油脂的重量比率、药物和油脂的合计含量、作为乳化剂的卵磷脂的含量设定在适宜的数值范围，尽管是使用含量大于2mg/mL的油脂的含有药物的脂肪乳剂，但它依然具有透明性，而且稳定性优异，此外，通过使用卵磷脂作为乳化剂，能够制造安全性优异的含有药物的脂肪乳剂。基于以上见解完成的本专利技术如权利要求1所述，是至少以水难溶性药物、油脂、乳化剂、水为构成成分的含有药物的脂肪乳剂，其特征在于，油脂的含量设为2～120mg/mL(但排除2mg/mL)、药物与油脂的重量比率(药物/油脂)设为0.001～20(其中，药物和油脂的合计含量最大设为125mg/mL)、作为乳化剂的卵磷脂的含量设为50～200mg/mL(可以将所用的卵磷脂的50重量％以下置换为卵磷脂以外的乳化剂)，浊度为0.5以下。另外，权利要求2所述的含有药物的脂肪乳剂的特征在于，在权利要求1所述的含有药物的脂肪乳剂中，脂肪粒子的平均粒径为1～200nm。另外，权利要求3所述的含有药物的脂肪乳剂的特征在于，在权利要求1所述的含有药物的脂肪乳剂中，还以选自以下成分中的至少1种为构成成分：丙二醇、甘油、聚乙二醇、乳酸、N,N-二甲基乙酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、硫酸软骨素或其盐、透明质酸或其盐、甘草酸或其盐。另外，权利要求4所述的含有药物的脂肪乳剂的特征在于，在权利要求1所述的含有药物的脂肪乳剂中，还以糖类为构成成分。另外，本专利技术如权利要求5所述，是含有药物的脂肪乳剂的制造方法，所述含有药物的脂肪乳剂至少以水难溶性药物、油脂、乳化剂、水为构成成分，浊度为0.5以下，其特征在于，将油脂的含量设为2～120mg/mL(但排除2mg/mL)，药物与油脂的重量比率(药物/油脂)设为0.001～20(其中，药物和油脂的合计含量最大设为125mg/mL)，作为乳化剂的卵磷脂的含量设为50～200mg/mL(可以将所用的卵磷脂的50重量％以下置换为卵磷脂以外的乳化剂)，将这些构成成分乳化。另外，权利要求6所述的制造方法的特征在于，在权利要求5所述的制造方法中，在350～1500巴的压力下进行乳化。专利技术效果根据本专利技术，能够提供尽管与迄今为止已知的具有透明性且稳定性优异的含有药物的脂肪乳剂相比，油脂的含量多以便能使脂肪乳剂负载多量的药物，但仍然具有透明性且稳定性优异，并且通过使用卵磷脂作为乳化剂安全性也优异的含有药物的脂肪乳剂及其制造方法。具体实施方式本专利技术是至少以水难溶性药物、油脂、乳化剂、水为构成成分的含有药物的脂肪乳剂，其特征在于，将油脂的含量设为2～120mg/mL(但排除2mg/mL)，药物与油脂的重量比率(药物/油脂)设为0.001～20(其中，药物和油脂的合计含量最大为125mg/mL)，作为乳化剂的卵磷脂的含量设为50～200mg/mL(可以将所用的卵磷脂的50重量％以下置换为卵磷脂以外的乳化剂)，浊度为0.5以下。本专利技术中，作为水难溶性药物，可举出日本药典·通则中规定的在水中的溶解性为“略难溶”(溶解1g或1mL溶质所需的溶剂量为30mL以上且小于100mL：溶质相当于药物，溶剂相当于水)以上的水难溶性药物，更优选可举出在水中的溶解性为“难溶”(溶解1g或1mL溶质所需的溶剂量为100mL以上且小于1000mL)以上的水难溶性药物，进一步优选可举出在水中的溶解性为“极难溶”(溶解1g或1mL溶质所需的溶剂量为1000mL以上且小于10000mL)以上的水难溶性药物，最优选可举出在水中的溶解性为“几乎不溶”(溶解1g或1mL溶质所需的溶剂量为10000mL以上)以上的水难溶性药物。药物可以为水难溶性或油难溶性。药物的种类没有特殊限定，可例示环孢菌素、他克莫司等免疫抑制剂，红霉素、克拉霉素等抗生素，吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、安吡昔康和对乙酰氨基酚等消炎镇痛剂，棕榈酸地塞米松、氟米龙、倍他米松、丙酸倍氯米松等合成肾上腺皮质激素，诺氟沙星、左氧氟沙星等抗菌剂，烟酸生育酚等循环器官用药，依达拉奉等脑保护药，以甘草酸单铵盐为代表的甘草酸系化合物等肝脏疾病用药，醋酸生育酚等维生素E剂，碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯等造影剂，阿糖腺苷、阿昔洛韦、阿德福韦等抗病毒药，丝裂霉素、伊立替康、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、乌苯美司、卡铂、顺铂等抗恶性肿瘤药等。本专利技术中，作为油脂，可举出大豆油、玉米油、椰油、红花油、紫苏油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油等植物油，以及羊毛脂等动物油、蛋黄油、鱼油、液体石蜡等矿物油、中链脂肪酸甘油三酯、化学合成甘油三酯、凝胶化烃等可用作油脂的公知的油脂。本专利技术中，作为乳化剂使用的是卵磷脂。具体地，可以是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等公知的可用作乳化剂的卵磷脂。予以说明，可以将所使用的卵磷脂的50重量％以下置换为可用作乳化剂的其他物质(聚山梨酯、PEG-氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等)。本专利技术中，将油脂的含量规定为2～120mg/mL(但排除2mg/mL)是因为：在2mg/mL以下时，脂肪乳剂可负载的药物的量减少，另一方面，大于120mg/mL时，由于油脂的量过多，而难以乳化。油脂的含量期望为10～110mg/mL，更期望为20～105本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有药物的脂肪乳剂，其为至少以水难溶性药物、油脂、乳化剂、水为构成成分的含有药物的脂肪乳剂，其特征在于，将油脂的含量设为2～120mg/mL(但排除2mg/mL)，药物与油脂的重量比率(药物/油脂)设为0.001～20(其中，药物和油脂的合计含量最大设为125mg/mL)，作为乳化剂的卵磷脂的含量设为50～200mg/mL(可将所用的卵磷脂的50重量％以下置换为卵磷脂以外的乳化剂)，浊度设为0.5以下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.12 JP 2017-003273;2017.04.20 JP 2017-084051.含有药物的脂肪乳剂，其为至少以水难溶性药物、油脂、乳化剂、水为构成成分的含有药物的脂肪乳剂，其特征在于，将油脂的含量设为2～120mg/mL(但排除2mg/mL)，药物与油脂的重量比率(药物/油脂)设为0.001～20(其中，药物和油脂的合计含量最大设为125mg/mL)，作为乳化剂的卵磷脂的含量设为50～200mg/mL(可将所用的卵磷脂的50重量％以下置换为卵磷脂以外的乳化剂)，浊度设为0.5以下。2.权利要求1所述的含有药物的脂肪乳剂，其特征在于，脂肪粒子的平均粒径为1～200nm。3.权利要求1所述的含有药物的脂肪乳剂，其特征在于，还以选...

【专利技术属性】
技术研发人员：锅田喜一郎，
申请(专利权)人：技术防卫株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP