用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患者的方法技术

使来自癌症患者的基于血液的样品经受质谱分析，并且借助于计算机对所得到的质谱数据进行分类，以查看患者是否是具有不良预后的一类患者的成员。如果是这样，则质谱数据借助于计算机通过第二分类器进一步分类，该第二分类器鉴定患者是否仍然可能从免疫治疗药物例如免疫检查点抑制剂、抗CTLA4药物和高剂量白细胞介素‑2中获得持久益处。

Methods used to identify cancer patients in the overall poor prognosis subgroup who have long benefited from immunotherapy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患者的方法优先权本专利申请要求于2017年1月5日提交的美国临时申请序列号62/442,557的优先权利益，所述美国临时申请的内容以引用的方式并入本文。相关申请本专利申请涉及于2016年7月12日提交的美国专利申请序列号15/207,825，其全部内容包括附录以引用的方式并入本文。
本专利技术涉及生物标记物发现和癌症治疗领域。更具体地，本专利技术涉及用免疫治疗药物指导癌症患者治疗的方法，所述免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂，例如阻断PD-1检查点蛋白的配体活化的抗体药物，例如纳武单抗(nivolumab)。更具体地，本公开内容涉及发现了用于鉴定患者的方法，所述患者可能从免疫治疗药物(例如施用纳武单抗或纳武单抗组合疗法)中获得长期持久的益处(即，相对长期的时间事件后果)，尽管所述患者是其一般具有不良预后的一类患者的成员。
技术介绍
在我们开发在免疫治疗环境中具有治疗指导应用的分类器的工作中，参见于2016年7月12日提交的美国专利申请序列号15/207,825，我们已描述了在癌症患者治疗之前对基于血液的样品执行的质谱测试，其将样品鉴定或分类为在用免疫治疗药物的治疗中具有不同(即，更好或更糟)后果的组的成员。该测试利用配置为分类器的计算机，所述分类器在本文件的实例1中在第27-68页描述为“完全集合，方法1分类器”或“IS2”。该测试在本文件中也可互换地描述为BDX008。该测试根据患者从用纳武单抗治疗中获益的可能性，将患者样品分类为BDX008-(IS2命名法中的“早期”类别标签)和BDX008+组(IS2命名法中的“晚期”类别标签)。特别地，如果患者分类为具有早期类别标签，则他们预测为具有相对较少的益处，而晚期类别标签预测患者可能从治疗获得大量益处。图1A和1B显示了对于BDX008分类器开发中使用的患者群组，通过BDX008-和BDX008+分类组的总体存活(OS)和无进展存活(PFS)的Kaplan-Meier图：在用纳武单抗治疗之前得自黑素瘤患者的119个样品，在本文件中称为“Moffitt集合”。关于BDX008分类器开发的进一步细节描述在2016年7月12日提交的'825申请的实例1中。根据患者用纳武单抗治疗的后果，该试验取得了关于患者拆分的良好表现：OS的风险比(HR)为0.38(95％CI为0.19-0.55)，其中BDX008-组的中值为61周，并且对于BDX008+组没有达到；PFS的HR为0.50(95％CI为0.29-0.71)，其中BDX008-组的中值为84天，并且BDX008+组的中值为230天。在开发集中，分类器对BDX008-组分配了47个样品，并且对BDX008+组分配了72个样品。这种表现被视为良好，但来自具有长期后果的患者的一些样品仍然分类为BDX008-，如对于OS和PFS两者，可在图1A-1B的早期曲线的长尾(平台)中观察到。即，对治疗具有部分应答(PR)的(31个中的)7个患者被分配到该不良预后组。在用于验证BDX008测试的其它样品集中也观察到这种行为。本文件描述了新分类器(即，具有存储的参考数据和分类算法的编程计算机)和实际测试，其目的是在分类为BDX008-的样品中(以及在具有不良预后的其它患者亚组中，如随后描述的)中，鉴定哪些可能从免疫疗法中获得长期持久益处，即相对较长的时间事件后果。分类器和测试特别适用于指导用于黑素瘤和肺癌患者的免疫疗法。本文件还描述了能够鉴定在免疫疗法中具有特别不良或差的预后的癌症患者的测试。附图说明图1A-1B是对于“Moffitt集合”，通过BDX008-和BDX008+分类组，关于OS和PFS的Kaplan-Meier图。图2是示出了如何定义特征的质谱的一部分的图。每个分开的阴影区域代表一个特征。y标度显示归一化强度，且x轴显示m/z。由图3A和3B组成的图3是分类器开发方法的流程图，我们在本文中称为“诊断皮层”。该方法在专利文献中广泛描述，所述专利文献特别是授予Heinrich等人，转让给Biodesix，Inc.的美国专利9,477,906，其内容以引用的方式并入本文。我们使用图3A-3B的程序来开发BDX008分类器以及本公开内容的新分类器，其鉴定不良预后亚组中可能从免疫疗法获得持久益处的患者。图4是显示我们开发的“新分类器1”的性能的接收者操作特征(ROC)曲线。应该忽略图中的上下置信区间(CI)线。图5是分层分类方法的图示，通过所述分层分类方法，样品首先由BDX008分类器分类，然后，如果类别标签是早期(BDX008-)或等价物，则用“新分类器1”或“新分类2”来分类样品；如果新分类器1或新分类器2产生早晚期(EarlyLate)类别标签(或等价物)，则患者预测为对免疫治疗药物具有相对持久的应答。图6A-6D是关于Moffitt群组，通过BDX008、BDX008-和新分类器1分类的组合(6A和6C)、以及总体最终组合分类(6B和6D)的Kaplan-Meier图。图7A-7B是关于YaleNivo(纳武单抗)群组，通过BDX008(7A)和总体最终组合分类(7B)的Kaplan-Meier图。图8A-8B是关于YaleIpi(伊匹单抗)群组，通过BDX008(8A)和总体最终组合分类(8B)的Kaplan-Meier图。图9A-9D是关于IL2(白细胞介素-2)MGH(MassachusettsGeneralHospital)群组，通过BDX008(9A和9C)和总体最终组合分类(9B和9D)的Kaplan-Meier图。图10A-10B是关于IL-2Curti群组，通过BDX008(10A)和总体最终组合分类(10B)的Kaplan-Meier图。图11是显示(参见转让给Biodesix,Inc.的美国专利7,736,905，其内容以引用的方式并入本文)的使用的示意图解，鉴定具有不良预后(类别标签不良)的患者的另一种质谱测试和分层地生成测试分类的“新分类器1或2”(下文描述)，其预测不良表现组中得益于免疫治疗药物的持久患者。图12A-12D是关于Moffitt群组的Kaplan-Meier图，其显示了通过VeriStrat分类(12A和12C)、以及VeriStrat和New分类器1的组合(12B和12D)的OS和PFS。图13A-13B是关于纳武单抗肺群组，通过NSCLC分类器的最终分类拆分的OS和PFS的Kaplan-Meier图。图14A是关于“Moffitt”群组中其为BDX008-的样品的平均概率分布；图14B是关于“纳武单抗肺”群组中分类为BDX008-的样品的平均概率分布。垂直线1401表示定义“新分类器1”的截止0.459，并且线1402表示选择为定义“新分类器2”的截止0.869。图15是来自纳武单抗肺群组的样品子集的ROC曲线，其显示了关于“新分类器2”的截止的选择。应该忽略上下CI线。图16A-16D是通过对于纳武单抗肺群组显示的分类组(BDX008-16A和16C-以及BDX008与“新分类器2”的组合-16B和16D)拆分的Kaplan-Meier图。图17是包括新分类器“NSCLC(非小细胞肺癌)分类器”以及新分类器2的分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于鉴定可能从免疫治疗药物中获得持久益处的癌症患者的方法，所述方法包括以下步骤：a.对所述癌症患者的基于血液的样品进行测试，所述测试将患者鉴定为在确定为不良预后亚组的患者类别中，以及b.用分类器对从基于血液的样品中获得的质谱数据进行分类，所述分类器产生晚期或等价物的类别标签，其将患者鉴定为可能从免疫治疗药物中获得持久益处。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.05 US 62/4425571.一种用于鉴定可能从免疫治疗药物中获得持久益处的癌症患者的方法，所述方法包括以下步骤：a.对所述癌症患者的基于血液的样品进行测试，所述测试将患者鉴定为在确定为不良预后亚组的患者类别中，以及b.用分类器对从基于血液的样品中获得的质谱数据进行分类，所述分类器产生晚期或等价物的类别标签，其将患者鉴定为可能从免疫治疗药物中获得持久益处。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症患者患有肺癌、肾细胞癌或黑素瘤。3.一种配置为从基于血液的样品的质谱数据生成的分类器的计算机，所述基于血液的样品从确定为在不良表现亚组中的癌症患者子集获得，其中所述分类器由得自基于血液的样品的质谱数据生成类别标签，其鉴定可能对免疫治疗药物具有持久应答的患者。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述药物包含阻断PD-1检查点蛋白的配体激活的抗体药物、抗-CTLA4药物、高剂量白细胞介素-2和组合疗法。5.根据权利要求3所述的分类器，其中所述药物包含阻断PD-1检查点蛋白的配体激活的抗体药物、抗-CTLA4药物、高剂量白细胞介素-2和组合疗法。6.一种用于使用配置为分类器的计算机对来自癌症患者的基于血液的样品的质谱数据进行分类的方法，其包括以下步骤：a)用第一阶段分类器对样品进行分类，所述第一阶段分类器鉴定患者是否是具有不良预后的患者亚组的成员，并且如果是这样，则b)用第二阶段分类器对样品进行分类，其生成早期类别标签或等价物或者晚期类别标签或等价物，其中晚期类别标签或等价物指示患者可能从免疫治疗药物中获...

【专利技术属性】
技术研发人员：C奥利维拉，H勒德，J格里戈里瓦，J勒德，
申请(专利权)人：佰欧迪塞克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US