烃基磺酰基取代的吡啶和其在癌症治疗中的用途制造技术

提供了式I化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中L、R

Alkylsulfonyl substituted pyridine and its application in cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烃基磺酰基取代的吡啶和其在癌症治疗中的用途
本专利技术涉及新化合物和组合物，以及它们在治疗癌症中的用途。具体地，本专利技术涉及使用最小抑制的谷胱甘肽还原酶，通过对硫氧还蛋白还原酶进行特异性和有效抑制来治疗癌症的新化合物、组成和方法。
技术介绍
在本说明书中对于一份显然在前公开的文件的列举或者讨论不应必然地被视为是承认所述文件是现有技术的一部分或者是公知常识。虽然对致癌基因的作用的了解日益增加，并且新的抗癌治疗和诊断的发展已经提高了癌症患者的预期寿命，但医学上仍然亟需找到用于癌症的更有效、毒性更小的治疗，如乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、白血病、和结肠癌和肺癌。众所周知，由于它们的代谢扭曲和夸大的复制驱动，过量产生活性氧是癌细胞的共同特征。通过伴随的强大的抗氧化防御机制的上调，癌细胞能够在其活性氧的不自然高产生中存活下来。放射疗法和化学疗法协议与抗氧化防御机制竞争，通过靶向多个细胞区室和靶标，进一步增加活性氧水平，使其超过适当的阈值。因此，癌细胞对其内源活性氧产生的敏化可以另外地诱导癌细胞死亡。相比之下，正常细胞具有抵抗氧化应激的预留能力。考虑到这一点，已经表明如果可以进一步增加活性氧水平，或可能故意损害对活性氧的细胞防御，这些系统可能充当为抗癌治疗提供可能的治疗作用机制(Luo,J.、Solimini,N.L.&Elledge,S.J.，《细胞(Cell)》，136,823(2009)；Trachootham,D.、Alexandre,J.&Huang,P.,《自然综述药物发现(NatRevDrugDiscov)》,8,579(2009)。通过活化人和其它哺乳动物中的两种主要抗氧化系统：谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统，可以增加对癌细胞的氧化应激的耐受性。谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统的伴随抑制因此已经被提议作为用于抗癌活性的机制(Harris,I.S等人，《癌细胞(CancerCell)》27,211(2015)；Mandal,P.K等人，《癌症研究(CancerRes)》70,9505-9514(2010)；Fath,M.A.、Ahmad,I.M.、Smith,C.J.、Spence,J.&Spitz,D.R.,《临床癌症研究(ClinCancerRes.)》17,6206(2011))。胞质硫氧还蛋白还原酶是用于整个胞质硫氧还蛋白系统的关键酶，这进而又负责信号传导事件和抗氧化活性的级联(Arnér,E.S.J,《生物化学与生物物理学学报(BiochimBiophysActa)》1790,495-526(2009))。各种癌症中胞质硫氧还蛋白还原酶的高表达水平与更严重的癌症表型、化学治疗药物抗性和不良预后相关。然而，正常的，为了存活，非癌细胞需要谷胱甘肽或硫氧还蛋白系统(Arnér,E.S.&Holmgren,A.，《欧洲生物化学杂志(EurJBiochem)》267,6102(2000)；Lillig,C.H.、Berndt,C.&Holmgren,A.，《生物化学与生物物理学学报(BiochimBiophysActa)》1780,1304(2008)；Prigge,J.R.等人，《自由基生物学与医学(FreeRadicBiolMed)》52,803(2012))，难以在不引发主要不需要的毒性的情况下治疗性地靶向这些抗氧化剂系统中的两种。已经提出用于抗癌治疗的几种化学治疗方案涉及对胞质硫氧还蛋白还原酶以及细胞的其它组分的抑制(Becker,K.等人，《欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)》267,6118(2000))。例如，作为放射增敏药物和硫氧还蛋白还原酶抑制剂销售的莫特沙芬钆也是一种有效的核糖核苷酸还原酶抑制剂(Hashemy,S.I.、Ungerstedt,J.S.、ZahediAvval、F.&Holmgren,A.，《生物医学杂志(JBiolChem)》,281,10691(2006))。一种有效的硫氧还蛋白还原酶抑制剂金诺芬伴随地定位到线粒体并且损害线粒体(Cox,A.G.、Brown,K.K.、Arnér,E.S.&Hampton，M.B.，《生化药理学(BiochemPharmacol)》,76,1097-1109(2008)；Krishnamurthy,D.等人，《药物化学杂志(JMedChem)》,51,4790(2008)；Rigobello,M.P.、Folda,A.、Baldoin,M.C.、Scutari,G.&Bindoli,A.，《自由基研究(FreeRadicRes)》,39,687(2005))。在Zhang,B.等人《关于治疗专利的专家意见(ExpertOpiniononTherapeuticPatents)》(2016)中综述了硫氧还蛋白还原酶的结构和功能、与其抑制相关联的生物学效应，如其作为癌症治疗机制的潜力，以及先前作为潜在抑制剂所公开的化合物。在不靶向支持谷胱甘肽系统功能的密切相关的黄素蛋白谷胱甘肽还原酶的情况下，作为获得新的有效抗癌治疗同时呈现有限的毒副作用的手段，本专利技术涉及具体地和有效地靶向胞质硫氧还蛋白还原酶的新化合物的开发和使用。具体地，本专利技术人已经出乎意料地发现新的吡啶基砜化合物可以在不引起谷胱甘肽还原酶的显著抑制的情况下，通过充当酶的强结合(并且在一些情况下，有效地不可逆的)抑制剂而实现对胞质硫氧还蛋白还原酶的高度选择性抑制。具体地，通过在谷胱甘肽还原酶上选择性地有效地抑制硫氧还蛋白还原酶，新型吡啶基砜有可能有效对抗具有功能失调的氧化还原状态的癌症形式，对正常细胞的一般毒性作用最小。此类抑制剂还可以是与放射疗法或其它化学治疗方法结合使用的合适的辅助疗法。基于这些令人惊奇的结果，本专利技术的目的是提供用于癌症的新的治疗手段。某些烷基磺酰-硝基吡啶(alkylsulfonyl-nitropyridines)已经被合成，或宣称是商业上可获得的，但没有任何用处，如在以下中所述：Talik,Z.等人，PraceNaukoweAkademiiEkonomicznejimieniaOskaraLangegoweWroclawiu，255,137(1984)；Talik,T.；Talik,Z.，《波兰化学期刊(Pol.J.Chem.)》,52,163(1978)和Moshchitskii,S.D.等人，(Khim.Get.Soedin),802(1975)。国际专利申请WO03/093250要求保护例如，6-甲氧基-2-(甲磺酰基)-3-硝基吡啶作为合成用于CNS相关疾病的化合物的中间体。欧洲专利申请EP220857要求保护例如，6-(异丁基磺酰基)-5-硝基吡啶-2-基甲磺酸盐和其作为杀虫剂、杀螨剂和杀线虫剂的用途。Jamoulle,J.C.等人,(Ann.Pharm.Fr.)41,61(1983)描述了某些作为杀寄生虫的烷基磺酰基-硝基吡啶。在Jamoulle,J.C.；Lapiere,C.L.，《比利时药学期刊(J.Pharm.Belg.)》30,114(1975)中提到了某些烷基磺酰基-硝基吡啶。美国专利申请4456469和欧洲专利申请EP35893描述了某些作为除草剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.07 US 62/455,641;2017.12.05 US 62/594,7941.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：L表示-S(O)n-；n表示2或1；X表示各自任选地由独立地选自Y的一个或多个基团取代的C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基；R1表示卤基、-N(Rj1)Rk1、-ORl1或-SRm1；R2和R3各自独立地表示H、卤基、Ra1、-CN、-Aa1-C(Qa1)Rb1、-Ab1-C(Qb1)N(Rc1)Rd1、-Ac1-C(Qc1)ORe1、-Ad1-S(O)pRf1、-Ae1-S(O)pN(Rg1)Rh1、-Af1-S(O)pORi1、-N3、-N(Rj1)Rk1、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl1或-SRm1；每个Aa1到Af1独立地表示单键、-N(Rp1)-或-O-；每个Qa1到Qc1独立地表示＝O、＝S、＝NRn1或＝N(ORo1)；每个Ra1和Rf1独立地表示各自任选地由独立地选自G1a的一个或多个基团取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；任选地由独立地选自G1b的一个或多个基团取代的杂环基；任选地由独立地选自G1c的一个或多个基团取代的芳香基；或任选地由独立地选自G1d的一个或多个基团取代的杂芳基；每个Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Ro1和Rp1独立地表示H；各自任选地由独立地选自G1a的一个或多个基团取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；任选地由独立地选自G1b的一个或多个基团取代的杂环基；任选地由独立地选自G1c的一个或多个基团取代的芳香基；或任选地由独立地选自G1d的一个或多个基团取代的杂芳基；Rc1和Rd1、Rg1和Rh1和/或Rj1和Rk1中的任何一个连接在一起以与它们所附接的氮原子一起形成3元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自G1b、各自任选地由一个或多个G1a取代的C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基和＝O的一个或多个基团取代；每个G1a和G1b独立地表示卤基、-CN、-N(Ra2)Rb2、-ORc2、-SRd2或＝O；每个Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地表示H、或各自任选地由一个或多个氟取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或Ra2和Rb2连接在一起以与它们所附接的氮原子一起形成3元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自氟和各自任选地由一个或多个氟取代的C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基的一个或多个基团取代；每个Y独立地表示卤基、Ra3、-CN、-Aa2-C(Qa2)Rb3、-Ab2-C(Qb2)N(Rc3)Rd3、-Ac2-C(Qc2)ORe3、-Ad2-S(O)qRf3、-Ae2-S(O)qN(Rg3)Rh3、-Af2-S(O)qORi3、-N3、-N(Rj3)Rk3、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl3、-SRm3或＝O；每个Qa2到Qc2独立地表示＝O、＝S、＝NRn3或＝N(ORo3)；每个Aa2到Af2独立地表示单键、-N(Rp3)-或-O-；每个Ra3独立地表示任选地由独立地选自G2b的一个或多个基团取代的杂环基、任选地由独立地选自G2c的一个或多个基团取代的芳香基、或任选地由独立地选自G2d的一个或多个基团取代的杂芳基；每个Rf3独立地表示任选地由独立地选自G2a的一个或多个基团取代的C1-6烷基、任选地由独立地选自G2b的一个或多个基团取代的杂环基、任选地由独立地选自G2c的一个或多个基团取代的芳香基、或任选地由独立地选自G2d的一个或多个基团取代的杂芳基；每个Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Ri3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3、Ro3和Rp3独立地表示H、任选地由独立地选自G2a的一个或多个基团取代的C1-6烷基、任选地由独立地选自G2b的一个或多个基团取代的杂环基、任选地由独立地选自G2c的一个或多个基团取代的芳香基、或任选地由独立地选自G2d的一个或多个基团取代的杂芳基；或任何两个Rc3和Rd3、Rg3和Rh3和/或Rj3和Rk3连接在一起以与它们所附接的氮原子一起形成3元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自以下中的一个或多个基团取代：任选地由独立地选自G2b的一个或多个基团取代的杂环基、任选地由独立地选自G2c的一个或多个基团取代的芳香基、或任选地由独立地选自G2d的一个或多个基团取代的杂芳基和＝O；每个G2a独立地表示卤基、-CN、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、-SRm4或＝O；每个G2b独立地表示卤基、Ra4、-CN、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、-SRm4或＝O；每个G2c和G2d独立地表示卤基、Ra4、-CN、-Aa3-C(Qa4)Rb4、-Ab3-C(Qb3)N(Rc4)Rd4、-Ac3-C(Qc3)ORe4、-Ad3-S(O)qRf4、-Ae3-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af3-S(O)qORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl4或-SRm4；每个Qa3到Qc3独立地表示＝O、＝S、＝NRn4或＝N(ORo4)；每个Aa3到Af3独立地表示单键、-N(Rp4)-或-O-；每个Ra4和Rf4独立地表示任选地由独立地选自G3a的一个或多个基团取代的C1-6烷基、任选地由独立地选自G3b的一个或多个基团取代的杂环基、任选地由独立地选自G3c的一个或多个基团取代的芳香基、或任选地由独立地选自G3d的一个或多个基团取代的杂芳基；每个Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4和Rp4独立地表示H；各自任选地由独立地选自G3a的一个或多个基团取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或任选地由独立地选自G3b的一个或多个基团取代的杂环基；任选地由独立地选自G3c的一个或多个基团取代的芳香基；或任选地由独立地选自G3d的一个或多个基团取代的杂芳基；或Rc4和Rd4、Rg4和Rh4和/或Rj4和Rk4中的任何一个连接在一起以与它们所附接的氮原子一起形成3元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自G3b的一个或多个基团取代；每个G3a和G3b独立地表示卤基、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5或＝O；每个Ra5独立地表示各自任选地由独立地选自G4的一个或多个基团取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；每个Rb5、Rc5、Rd5和Re5独立地表示H、或各自任选地由独立地选自G4的一个或多个基团取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或每个Rb5和Rc5连接在一起以与它们所附接的氮原子一起形成3元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自G4的一个或多个基团取代；每个G4独立地表示卤基、Ra6、-CN、-N(Rb6)Rc6、-ORd6或＝O；每个Ra6独立地表示各自任选地由一个或多个氟取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；每个Rb6、Rc6和Rd6独立地表示H、或各自任选地由一个或多个氟取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；并且每个p和q独立地表示1或2，前提条件是所述式I化合物不表示：(A)2-((1H-氯丙-2-基)磺酰基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶，2-((6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)磺酰基)乙烷-1-磺酰胺，2-((2-氯乙基)磺酰基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶，2-((4-氯丁-2-基)磺酰基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶，2-((6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)磺酰基)乙烷-1-磺酰基氯化物，2-((3-氯-2-甲基丙基)磺酰基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶，2-((3-氯丙基)磺酰基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶，6-甲氧基-3-硝基-2-(乙烯基磺酰基)吡啶，6-甲氧基-2-(甲磺酰基)-3-硝基吡啶，6-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·佩尔克曼，E·苏纳，W·斯塔福德，M·普列德，
申请(专利权)人：欧比力克治疗公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE