一种2-甲基噻吩并[2,3-d]噻唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物制备方法领域，尤其涉及一种2‑甲基噻吩并[2，3‑d]噻唑的制备方法，以式A所示化合物为原料进行反应，通过本发明专利技术中的制备方法制得的产品纯度高，催化剂及溶剂可循环使用，反应温和，易于控制，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种2-甲基噻吩并[2，3-d]噻唑的制备方法
本专利技术涉及化合物制备方法领域，尤其涉及一种2-甲基噻吩并[2，3-d]噻唑的制备方法。
技术介绍
传统工艺制备2-甲基噻吩并[2，3-d]噻唑的方法复杂，成本高，制备产品收率低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种2-甲基噻吩并[2，3-d]噻唑的制备方法本专利技术是通过以下技术方案予以实现：一种2-甲基噻吩并[2，3-d]噻唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.制备式S-22A所示化合物：在反应瓶中加入式A所示化合物及醋酐，搅拌，降温至15℃，滴加浓硝酸，15℃温度下保温1小时，取样进行TLC至监控原料反应完毕，加水搅拌1小时，抽滤得到粗品；将粗品溶于乙酸乙酯中，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩至少量溶剂，趁热导入石油醚中，降温至20℃，过滤晾干得到式S-22A所示化合物；b.制备式S-22B所示化合物：在反应瓶中加入水、硫磺及硫化钠，加热至75℃搅拌3小时，得到混合溶液；在反应釜中加入甲醇及式S-22A所示化合物，加热至60℃，滴加混合溶液，滴加完毕后回流3小时，取样中控至监控原料反应完毕，冷却至20℃，离心得到式S-22B所示化合物；c.制备式S-22C所示化合物：在反应釜中加入醋酸、式S-22B所示化合物及醋酐，搅拌加热至90℃，加入铁粉，100℃温度下保温反应10小时，取样HPLC检测直至原料反应完毕，冷却至60℃，加水，搅拌1小时，降温至20摄氏度离心，得到粗品；在反应釜中加入THF及粗品，加热回流2小时，趁热抽滤，滤液浓缩干燥后加入乙醇，冷冻析出固体，抽滤烘干，冷冻析出固体，抽滤烘干得到式S-22C所示化合物初次精品；在反应釜中加入DMF、活性白土及式S-22C所示化合物初次精品，加热至50℃，保温搅拌30分钟，抽滤，滤液倒入水中，析出固体，抽滤烘干，得到式S-22C所示化合物；d.制备式S-22所示化合物：在反应瓶中加入式S-22C所示化合物、醋酸及对甲苯磺酸，搅拌加热至105℃，保温3小时，直至TLC监控原料反应完毕，冷却至60℃，加水，使用叔丁基甲醚提取3次，有机层用25％氢氧化钠溶液中和醋酸，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品；将粗品精馏得到式S-22所示化合物。本专利技术的有益效果是：通过本专利技术中的制备方法制得的产品纯度高，催化剂及溶剂可循环使用，反应温和，易于控制，适合工业化生产。附图说明图1是本专利技术的反应原理图。具体实施方式为了使本
的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合附图和最佳实施例对本专利技术作进一步的详细说明。如图所示，本专利技术包括以下步骤a.制备S-22A于100L反应瓶中加入式A所示化合物和60kg醋酐，搅拌，冷冻降温至15℃，开始滴加10.7kg浓硝酸，本实施例中滴加硝酸温度不宜过低，保持20℃左右，滴完保温1小时，取样TLC(PE:EA＝6:1)，原料已反应完，放入300L水中，搅拌1小时，抽滤得湿品：19kg。将湿品溶于40kg乙酸乙酯中，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩至少量溶剂，趁热倒入40L石油醚中，降温至20℃，过滤晾干得：8.4kg式S-22A所示化合物，HPLC：99％.b.制备S-22B于10L反应瓶中加入4.8kg水、765g硫磺和5.74kg硫化钠，加热至75℃搅拌3小时，制成溶液M在100L反应釜中加入27kg甲醇和8.4kg式S-22A所示化合物，加热至60℃，开始滴加溶液M，滴完回流3小时，取样中控，原料反应完，冷却至20℃，离心得：6kg式S-22B所示化合物。c.制备S-22C在100L反应釜中加入44kg醋酸，6kg式S-22B所示化合物和24kg醋酐，搅拌加热至90℃，分批加入11.2kg铁粉，铁粉要分批缓慢加入，否则反应剧烈易冲料，加完100℃保温反应10小时，取样HPLC检测，原料反应完，冷却至60℃，加水100kg，搅拌1小时，20℃开始离心，得式S-22C所示化合物粗品：10.6kg；S-22C精制：在反应釜中加入80kgTHF和10.6kg式S-22所示化合物粗品，加热回流2小时，趁热抽滤，滤液浓缩干后加2kg乙醇，冷冻析出固体，抽滤烘干，滤饼得9kg式S-22C所示化合物初次精品；在反应釜中加入27kgDMF，1.1327kg活性白土和9kg式S-22C所示化合物初次精品，加热至50℃，保温搅拌30分钟，抽滤，滤液倒入30kg水中，析出固体，抽滤烘干：1.39kg式S-22C所示化合物。d.制备S-22在反应瓶中加入900g式S-22C所示化合物、8.5kg醋酸和542g对甲苯磺酸，搅拌加热至105℃，保温3小时，TLC检测，原料反应完，冷却至60℃，加水5kg，搅拌，用15kg叔丁基甲醚提取3次，有机层用22kg，25％氢氧化钠溶液中和醋酸，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩干得粗品，合并精馏得：1049g式S-22所示化合物，GC:>98％HPLC:>99％，本实施例中式S-22所示化合物精馏出来后要充氮气，冷藏保存。以上所述仅为本专利技术的优选实施例而已，并不用于限制本专利技术，对于本领域的技术人员来说，本专利技术可以有各种更改和变化。凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑甲基噻吩并[2，3‑d]噻唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.制备式S‑22A所示化合物：在反应瓶中加入式A所示化合物及醋酐，搅拌，降温至15℃，滴加浓硝酸，15℃温度下保温1小时，取样进行TLC至监控原料反应完毕，加水搅拌1小时，抽滤得到粗品；将粗品溶于乙酸乙酯中，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩至少量溶剂，趁热导入石油醚中，降温至20℃，过滤晾干得到式S‑22A所示化合物；b.制备式S‑22B所示化合物：在反应瓶中加入水、硫磺及硫化钠，加热至75℃搅拌3小时，得到混合溶液；在反应釜中加入甲醇及式S‑22A所示化合物，加热至60℃，滴加混合溶液，滴加完毕后回流3小时，取样中控至监控原料反应完毕，冷却至20℃，离心得到式S‑22B所示化合物；c.制备式S‑22C所示化合物：在反应釜中加入醋酸、式S‑22B所示化合物及醋酐，搅拌加热至90℃，加入铁粉，100℃温度下保温反应10小时，取样HPLC检测直至原料反应完毕，冷却至60℃，加水，搅拌1小时，降温至20摄氏度离心，得到粗品；在反应釜中加入THF及粗品，加热回流2小时，趁热抽滤，滤液浓缩干燥后加入乙醇，冷冻析出固体，抽滤烘干，冷冻析出固体，抽滤烘干得到式S‑22C所示化合物初次精品；在反应釜中加入DMF、活性白土及式S‑22C所示化合物初次精品，加热至50℃，保温搅拌30分钟，抽滤，滤液倒入水中，析出固体，抽滤烘干，得到式S‑22C所示化合物；d.制备式S‑22所示化合物：在反应瓶中加入式S‑22C所示化合物、醋酸及对甲苯磺酸，搅拌加热至105℃，保温3小时，直至TLC监控原料反应完毕，冷却至60℃，加水，使用叔丁基甲醚提取3次，有机层用25％氢氧化钠溶液中和醋酸，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品；将粗品精馏得到式S‑22所示化合物。...

【技术特征摘要】
1.一种2-甲基噻吩并[2，3-d]噻唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.制备式S-22A所示化合物：在反应瓶中加入式A所示化合物及醋酐，搅拌，降温至15℃，滴加浓硝酸，15℃温度下保温1小时，取样进行TLC至监控原料反应完毕，加水搅拌1小时，抽滤得到粗品；将粗品溶于乙酸乙酯中，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩至少量溶剂，趁热导入石油醚中，降温至20℃，过滤晾干得到式S-22A所示化合物；b.制备式S-22B所示化合物：在反应瓶中加入水、硫磺及硫化钠，加热至75℃搅拌3小时，得到混合溶液；在反应釜中加入甲醇及式S-22A所示化合物，加热至60℃，滴加混合溶液，滴加完毕后回流3小时，取样中控至监控原料反应完毕，冷却至20℃，离心得到式S-22B所示化合物；c.制备式S-22C所示化合物：在反应釜中加入醋酸、式S-22B所示化合物及醋酐，搅拌加热至9...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏青青，江涛，张明，张路路，
申请(专利权)人：苏州莱安医药化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32