矿化胶原基牙槽骨修复材料及其制备方法技术

本发明专利技术涉及矿化胶原基牙槽骨修复材料及其制备方法；所述制备方法包括如下步骤：制备胶原溶液；添加含钙离子水溶液；添加含磷酸根离子水溶液；调节至pH值为8；洗涤沉淀物并抽滤；冷冻干燥；研磨制得矿化胶原干粉；制备I型胶原纤维水溶液；添加矿化胶原干粉；一次冷冻干燥；交联；离心、过滤并水洗；二次冷冻干燥；灭菌。所述方法具有成本低、材料利用率高、易操作等优点，由该方法制得的矿化胶原基牙槽骨修复材料具有均质性高、力学强度高、降解时间长、交联剂残留少、孔隙率高、引导性和诱导性优异等优点。

Mineralized collagen based alveolar bone repair material and its preparation

【技术实现步骤摘要】
矿化胶原基牙槽骨修复材料及其制备方法本申请是专利技术名称为“矿化胶原基牙槽骨修复材料及其制备方法”、申请日为“2016年10月31日”、申请号为“201610928747.2”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术专利涉及医学治疗领域，尤其是医用生物材料制备特别是牙移植材料的制备领域，具体涉及一种采用一种以矿化胶原为基体的新型修复材料及其制备方法和在牙槽骨修复中的应用。
技术介绍
齿科临床会遇到牙齿移动区骨量不足及骨缺损的病例，拔牙窝感染等造成的骨量不足；多生牙，埋伏牙以及错位牙拔除也常造成骨缺损。此情况均会造成牙齿移动区的骨量不足，会影响医生的治疗方案。骨移植术利用自体骨、异体骨或人工骨的移植来引导或诱导新骨再生，维持了生物学特性以及成骨空间，从而达到修复牙槽骨缺损的目的。目前最常使用的生物活性材料有羟基磷灰石(HA)和异种无机骨两种类型。羟基磷灰石(HA)是人体骨和齿的重要无机组成部分，烧结或非烧结的不同晶相的羟基磷灰石是具有良好骨引导作用的支架材料，但是降解速率或快或慢，不能与成骨速率相匹配。无机牛骨Bio-oss是经过特殊处理，除去蛋白和其他有机成分，抗原性低、高纯度并保持多孔天然骨无机结构，与人体骨的结构几乎相同的异种骨。但是异种骨尚不能完全克服移植后的免疫排斥反应，有潜在的病源传播危险，同时存在医学伦理学方面的障碍。采用仿生的思路，可以制备出与天然骨类似的羟基磷灰石与胶原结合成具有独特规律的分级结构的复合物。清华大学材料系的崔福斋教授在中国专利ZL01129699.2中提到了采用生物矿化技术专利技术一种用于骨修复材料的纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料以及制备方法。北京奥精医药科技有限公司在中国专利申请201410275022.9也提到了一种矿化胶原人工骨膜及其制备方法。
技术实现思路
为了得到生物相容性更好、降解速率更加可控、更加易成型的具有高度孔隙率和合适的孔径尺寸的框架材料，本专利技术通过与纳米晶磷酸钙胶原复合胶原支架的方式来制备性能更加良好的生物活性修复材料尤其是生物型牙槽骨修复材料，从而既保持了生物矿化胶原的骨引导性，又改性了胶原支架材料。针对齿科牙槽骨的临床应用的特殊要求，即材料具有一定柔软性可以塑造不同牙槽缺损的形状，本专利技术采用牛胶原作为粘合剂使矿化胶原干粉分散于胶原支架材料中，成型后进行适当的交联，增加了胶原支架的机械强度和生物降解时间。另外，本专利技术的修复材料不仅在成份上与天然骨一致，而且因为含有矿化胶原，所以在结构上也与天然骨相似，是良好的人工骨材料。另外，针对现有技术中制造矿化胶原干粉时局部离子浓度过大或者过小、磷酸根离子和/或钙离子残留导致的洗涤时间过长、沉淀物洗涤费时、钙磷盐利用率低等问题以及矿化胶原基牙槽骨修复材料力学性能低、降解时间短以及制备时矿化胶原干粉分散性差、交联剂残留量过大和难以去除、孔隙率低等问题，对现有技术进行了改进和优化，从而部分地甚至是全部地解决了上述问题。本专利技术在第一方面提供了一种制备矿化胶原干粉的方法，所述方法包括如下步骤：(1)使用酸液将I型胶原纤维配制成浓度为0.0001至0.001g/ml的胶原溶液；(2)以0.08至0.12摩尔钙离子/克胶原的量向所述胶原溶液中加入含钙离子水溶液，从而制得钙/胶原复合溶液；(3)以Ca/P＝1.2～1.8的量向所述钙/胶原复合溶液中加入含磷酸根离子水溶液，从而制得钙/磷/胶原复合溶液；(4)将钙/磷/胶原复合溶液调节至pH值为8，搅拌、分离沉淀、水洗沉淀直到上清液的pH值在7.0～7.5，从而获得沉淀物；(5)使用纯化水洗涤沉淀物并抽滤，获得滤饼；(6)在常压下将滤饼于-30～-20℃进行预冻，再在真空条件下于-10～0℃进行升华，从而对滤饼进行冷冻干燥；(7)将经过冷冻干燥的滤饼研磨成粒径不大于80目的矿化胶原干粉。本专利技术在第二方面提供了本专利技术第一方面所述方法制得的矿化胶原干粉。本专利技术在第三方面提供了本专利技术第二方面所述的矿化胶原干粉在制备矿化胶原基牙槽骨修复材料中的应用。本专利技术在第四方面提供了一种制备矿化胶原基牙槽骨修复材料的方法，所述方法包括如下步骤：(a)制备浓度为0.0286-0.0667g/ml的I型胶原纤维水溶液；(b)向所述胶原纤维水溶液中加入矿化胶原干粉，制得矿化胶原/胶原混合溶液，所述矿化胶原干粉与所述I型胶原纤维的质量比为1:4～4:1；(c)在常压下将矿化胶原/胶原混合溶液于-30～-20℃进行预冻，再在真空条件下于-10～0℃进行升华，从而制得一次冻干胶原复合物；(d)将一次冻干胶原复合物于交联剂溶液中浸泡24至48小时，从而制得交联胶原复合物，所述交联剂溶液为0.005质量％至0.25质量％的戊二醛的乙醇溶液；(e)将所述交联胶原复合物离心、过滤并水洗，从而制得水洗胶原复合物；(f)在常压下将水洗胶原复合物于-30～-20℃进行预冻，再在真空条件下于-10～0℃进行升华，从而制二次冻干胶原复合物；(g)将所述二次冻干胶原复合物进行灭菌，从而制得所述矿化胶原基牙槽骨修复材料。本专利技术在第五方面还提供了一种制备矿化胶原基牙槽骨修复材料的方法，所述方法包括如下步骤：(1)使用酸液将I型胶原纤维配制成浓度为0.0001至0.001g/ml的胶原溶液；(2)以0.08至0.12摩尔钙离子/克胶原的量向所述胶原溶液中加入含钙离子水溶液，从而制得钙/胶原复合溶液；(3)以Ca/P＝1.2～1.8的量向所述钙/胶原复合溶液中加入含磷酸根离子水溶液，从而制得钙/磷/胶原复合溶液；(4)将钙/磷/胶原复合溶液调节至pH值为8，搅拌、分离沉淀、水洗沉淀直到上清液的pH值在7.0～7.5，从而获得沉淀物；(5)使用纯化水洗涤沉淀物并抽滤，获得滤饼；(6)在常压下将滤饼于-30～-20℃进行预冻，再在真空条件下于-10～0℃进行升华，从而对滤饼进行冷冻干燥；(7)将经过冷冻干燥的滤饼研磨成粒径不大于80目的矿化胶原干粉；(8)制备浓度为0.0286-0.0667g/ml的I型胶原纤维水溶液；(9)向所述胶原纤维水溶液中加入矿化胶原干粉，制得矿化胶原/胶原混合溶液，所述矿化胶原干粉与所述I型胶原纤维的质量比为1:4～4:1；(10)在常压下将矿化胶原/胶原混合溶液于-30～-20℃进行预冻，再在真空条件下于-10～0℃进行升华，从而制得一次冻干胶原复合物；(11)将一次冻干胶原复合物于交联剂溶液中浸泡24至48小时，从而制得交联胶原复合物，所述交联剂溶液为0.005质量％至0.25质量％的戊二醛的乙醇溶液；(12)将所述交联胶原复合物离心、过滤并水洗，从而制得水洗胶原复合物；(13)在常压下将水洗胶原复合物于-30～-20℃进行预冻，再在真空条件下于-10～0℃进行升华，从而制二次冻干胶原复合物；(14)将所述二次冻干胶原复合物进行灭菌，从而制得所述矿化胶原基牙槽骨修复材料。本专利技术在第六方面提供了本专利技术第四或第五方面所述方法制得的矿化胶原基牙槽骨修复材料。本专利技术在第七方面提供了本专利技术第六方面所述的矿化胶原基牙槽骨修复材料在制备用于修复牙槽骨的材料中的应用。本专利技术的优点以及所带来的预想不到的技术效果至少包括如下几点：(1)采用的胶原溶液浓度为0.0001-0.001g/ml，在该胶原浓度下，整体溶液粘度更加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备矿化胶原基牙槽骨修复材料的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)使用酸液将I型胶原纤维配制成浓度为0.0001至0.001g/ml的胶原溶液；(2)以0.08至0.12摩尔钙离子/克胶原的量向所述胶原溶液中加入含钙离子水溶液，从而制得钙/胶原复合溶液；(3)以Ca/P＝1.2～1.8的量向所述钙/胶原复合溶液中加入含磷酸根离子水溶液，从而制得钙/磷/胶原复合溶液；(4)将钙/磷/胶原复合溶液调节至pH值为8，搅拌、分离沉淀、水洗沉淀直到上清液的pH值在7.0～7.5，从而获得沉淀物，其中将pH调节至8之后，再搅拌8至24小时，形成白色悬浊液，静置12至24小时，除去上清，再加纯化水至原体积后搅拌5至10次，静置1至3小时后除去上清，连续清洗3至7次，直到上清液的pH值在7.0～7.5之间。(5)使用纯化水洗涤沉淀物并抽滤，获得滤饼；(6)在常压下将滤饼于‑30～‑20℃进行预冻，再在真空条件下于‑10～0℃进行升华，从而对滤饼进行冷冻干燥；(7)将经过冷冻干燥的滤饼研磨成粒径不大于80目的矿化胶原干粉；(8)制备浓度为0.0286‑0.0667g/ml的I型胶原纤维水溶液；(9)向所述胶原纤维水溶液中加入矿化胶原干粉，制得矿化胶原/胶原混合溶液，所述矿化胶原干粉与所述I型胶原纤维的质量比为1:4～4:1；(10)在常压下将矿化胶原/胶原混合溶液于‑30～‑20℃进行预冻，再在真空条件下于‑10～0℃进行升华，从而制得一次冻干胶原复合物；(11)将一次冻干胶原复合物于交联剂溶液中浸泡24至48小时，从而制得交联胶原复合物，所述交联剂溶液为0.005质量％至0.25质量％的戊二醛的乙醇溶液；(12)将所述交联胶原复合物离心、过滤并水洗，从而制得水洗胶原复合物；(13)在常压下将水洗胶原复合物于‑30～‑20℃进行预冻，再在真空条件下于‑10～0℃进行升华，从而制二次冻干胶原复合物；(14)将所述二次冻干胶原复合物进行灭菌，从而制得所述矿化胶原基牙槽骨修复材料。...

【技术特征摘要】
1.一种制备矿化胶原基牙槽骨修复材料的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)使用酸液将I型胶原纤维配制成浓度为0.0001至0.001g/ml的胶原溶液；(2)以0.08至0.12摩尔钙离子/克胶原的量向所述胶原溶液中加入含钙离子水溶液，从而制得钙/胶原复合溶液；(3)以Ca/P＝1.2～1.8的量向所述钙/胶原复合溶液中加入含磷酸根离子水溶液，从而制得钙/磷/胶原复合溶液；(4)将钙/磷/胶原复合溶液调节至pH值为8，搅拌、分离沉淀、水洗沉淀直到上清液的pH值在7.0～7.5，从而获得沉淀物，其中将pH调节至8之后，再搅拌8至24小时，形成白色悬浊液，静置12至24小时，除去上清，再加纯化水至原体积后搅拌5至10次，静置1至3小时后除去上清，连续清洗3至7次，直到上清液的pH值在7.0～7.5之间。(5)使用纯化水洗涤沉淀物并抽滤，获得滤饼；(6)在常压下将滤饼于-30～-20℃进行预冻，再在真空条件下于-10～0℃进行升华，从而对滤饼进行冷冻干燥；(7)将经过冷冻干燥的滤饼研磨成粒径不大于80目的矿化胶原干粉；(8)制备浓度为0.0286-0.0667g/ml的I型胶原纤维水溶液；(9)向所述胶原纤维水溶液中加入矿化胶原干粉，制得矿化胶原/胶原混合溶液，所述矿化胶原干粉与所述I型胶原纤维的质量比为1:4～4:1；(10)在常压下将矿化胶原/胶原混合溶液于-30～-20℃进行预冻，再在真空条件下于-10～0℃进行升华，从而制得一次冻干胶原复合物；(11)将一次冻干胶原复合物于交联剂溶液中浸泡24至48小时，从而制得交联胶原复合物，所述交联剂溶液为0.005质量％至0.25质量％的戊二醛的乙醇溶液；(12)将所述交联胶原复合物离心、过滤并水洗，从而制得水洗胶原复合物；(13)在常压下将水洗胶原复合物于-30～-20℃进行预冻，再在真空条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋天喜，仇志烨，张华，王琦桐，崔菡，崔福斋，
申请(专利权)人：北京奥精医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11