使用镁催化剂通过开环聚合制备的官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物制造技术

在一个或多个实施方案中，本发明专利技术涉及聚(富马酸丙烯酯)聚合物和由其制备的聚合物结构(以及相关方法)，所述聚合物和聚合物结构已被末端和/或单体官能化，以添加用于优选通过许多容易的“点击”反应中的一种用生物活性材料或其他功能性物质进行聚合后修饰的官能团。在一些实施方案中，端基官能化经由聚合过程中使用的官能化引发醇来完成。在一些实施方案中，这些聚(富马酸丙烯酯)聚合物的官能化经由环氧丙烷单体前体的官能化完成，所述环氧丙烷单体前体之后形成所得的聚(富马酸丙烯酯)聚合物上的官能化侧链。

Functionalized poly (propylene fumarate) polymer prepared by ring opening polymerization with magnesium catalyst

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用镁催化剂通过开环聚合制备的官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物相关申请的交叉引用本申请要求以下专利申请的权益：2017年2月2日提交的名称为“内酯和聚(富马酸丙烯酯)的嵌段共聚物(BlockCopolymersOfLactonesAndPoly(PropyleneFumarate))”的美国临时专利申请序列号62/543,786、2017年2月2日提交的名称为“使用Mg催化剂和官能化引发剂的环氧丙烷和马来酸酐的共聚(CopolymerizationofPropyleneOxideAndMaleicAnhydrideusingMgCatalystswithFunctionalInitiators)”的美国临时专利申请序列号62/453,724、2017年5月3日提交的名称为“用于增强生物活性的3D打印后的官能化聚合物支架(Post-3DPrintingFunctionalizationPolymerScaffoldsforEnhancedBioactivity)”的美国临时专利申请序列号62/500,777、2017年5月22日提交的名称为“官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物及其制备方法”的美国临时专利申请序列号62/509,340、2017年8月7日提交的名称为“明确定义的聚(富马酸丙烯酯)和聚(乙二醇)嵌段共聚物的合成和表征(SynthesisandCharacterizationofWellDefinedPoly(propylenefumarate)andPoly(ethyleneglycol)BlockCopolymers)”的美国临时专利申请序列号62/541,889、2017年9月22日提交的名称为“在己烷中的Mg催化的聚(富马酸丙烯酯)的产生(MgCatalyzedProductionofPoly(propylenefumarate)inHexanes)”的美国临时专利申请序列号62/561,722、和于2018年2月2日由申请人与本文一起提交的名称为“内酯和聚(富马酸丙烯酯)的嵌段共聚物(BlockCopolymersofLactonesandPoly(PropyleneFumarate))”的美国专利申请，所有这些专利申请均通过引用以其全文并入本文。联合研究协议的参与方的名称本申请受限于俄亥俄州阿克伦市(Akron,Ohio)的阿克伦大学与俄亥俄州阿克伦市的21世纪医疗科技有限公司(21stCenturyMedicalTechnologies,Inc.)之间的联合研究协议。
本专利技术的一个或多个实施方案涉及新颖的聚(富马酸丙烯酯)聚合物和用于制备聚(富马酸丙烯酯)聚合物的方法。在某些实施方案中，本专利技术涉及明确定义的可生物降解聚(富马酸丙烯酯)聚合物和用于制备和官能化所述聚(富马酸丙烯酯)聚合物的可扩展方法。在某些实施方案中，本专利技术涉及用于在各种再生医学应用中使用的明确定义的可生物降解聚(富马酸丙烯酯)聚合物。
技术介绍
如应了解的，组织工程是一个跨学科领域，其将工程学和生命科学的原理应用于生物替代物的开发，所述生物替代物恢复、维持或改善组织功能并且适用于多种治疗性靶标，诸如血管、神经和骨治疗。对于组织工程有两种常用的方法。一种方法是将细胞植入到称为支架的支撑结构装置中。另一种方法是在将支架植入到患者体内之前使细胞将支架重塑为天然组织。基于这些组织工程原理，支架在组织工程应用中起着关键作用。因此，构成支架的材料对于组织工程也是重要的。需要材料满足骨组织工程的所有或几乎所有要求并且可以加工成支架。用于组织工程的一般材料在形成支架时必须符合靶组织的本体机械和结构要求，并使其能够与促进组织愈合的细胞发生分子相互作用。此外，低毒性和快速生物降解性是材料应具有的基本特性。已经用作支架的材料，诸如金属、陶瓷、天然聚合物和合成聚合物都不能满足这些要求。然而，在这些材料中，合成聚合物可以提供到合适的支架材料的可能途径，这是由于调节其机械和物理特性的能力。例如，已经合成了一种类型的聚酯聚(富马酸丙烯酯)(PPF)，并且将其研究用于骨组织工程。此外，增材制造(additivemanufacturing)(诸如3D打印)的进步有可能由于各种原因而极大地改变组织工程，最重要的原因是这些技术有可能使得可以快速设计和打印支架以满足患者的特定要求。然而，这些进步将高度依赖于满足特定应用的化学、机械和生物要求的可打印材料的可用性。在文献中已经展示了各种形式的增材制造，更通俗地称为3D打印。熔融沉积成型(FDM)是挤出成型固体丝的逐层方法，所述固体丝诸如为聚(氨基甲酸酯)(PU)、聚(L-乳酸)(PLLA)或聚(酯脲)(PEU)。还可以使用连续数字光处理(cDLP)打印聚合物树脂，其中通过高分辨率立体光刻法实现特定区域中的光交联。喷墨方法也已在3D打印中得到展示并且可与粉末或树脂一起使用。为了生产与生物系统相容的3D支架，聚合物应是无毒的、可植入而没有排斥并且在降解时完全可再吸收。虽然前两个标准是在众多聚合物系统中实现的，但是相对较少的实例也是可生物再吸收的；聚乳酸、聚(ε-己内酯)(PCL)和聚(富马酸丙烯酯)(PPF)。这些实例中的每一种都是聚酯并且因此能够通过酶促降解或通过体内水解降解。然而，由于PLLA的快速降解，定期观察到酸中毒和周围组织区域的炎症。相反，PCL在人体中的缓慢降解限制了其在组织修复中的用途，特别是在重组血管组织方面。PLLA和PCL二者都可以通过FDM挤出以产生能够进行体外降解的3D支架。虽然材料表现出适度的机械和拉伸特性，但是在沉积层之间的界面处观察到材料中的大部分缺陷。此外，由于FDM中挤出喷嘴的可实现宽度，使3D打印支架的分辨率受到限制。然而，已经显示诸如cDLP的立体光刻方法表现出与FDM技术相比更高的分辨率，因为它们受到打印机的光源而不是所使用的材料的限制。这使得3D支架能够被打印成具有可控孔隙率，所述可控孔隙率可以被调控以匹配生理条件。PPF是一种不饱和聚酯，其在体内降解形成自然排泄的富马酸和丙二醇。PPF已被用于多种医学应用，诸如血管支架、神经移植物、软骨、药物释放载体、血管工程和骨组织工程。由于聚合物主链中的不饱和烯烃，可以实现分子间交联以增强材料的机械特性。通过将聚合物溶解到作为溶剂和交联剂的反应性稀释剂富马酸二乙酯(DEF)中而形成的可打印PPF树脂的开发已经被广泛研究并且显示出能够生产具有与骨相当的压缩模量的3D支架。目前的PPF生产方法是通过DEF和丙二醇的逐步增长缩聚进行(方案1)。然而，对于3D打印目的而言，这不是工业上可行的PPF生产方法。在cDLP系统中仅展示了低分子量PPF(<3000Da)，这是由于因链长增加的结晶度导致具有低溶解度的固体聚合物，与在较低分子量下观察到的流体低聚物相反。因此，经由逐步增长缩聚用于3D打印的PPF的放大和商业化已被证明是困难的。逐步增长方法不利于保持高的端基保真度和窄分子量分布。对分子量分布缺乏控制直接影响材料的降解特性。作为逐步增长缩聚条件的副产物的残余乙醇和未反应单体也导致PPF工业扩展的纯化问题。方案1生产聚(富马酸丙烯酯)的聚合方法先前已报道马来酸酐(MAn)和环氧丙烷(PO)的开环(共)聚合(ROCOP)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.02 US 62/453,724;2017.02.02 US 62/453,786;1.一种末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物。2.如权利要求1所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其包含马来酸酐单体的异构化残基和官能化环氧丙烷单体的残基。3.如权利要求1或2所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其进一步包含官能化引发醇的残基。4.如权利要求1或3所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其具有下式：其中n是1至1000的整数，并且R是官能团、或包含所述官能团的烷基或芳基，其中所述官能团选自由以下组成的组：苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基及其组合。5.如权利要求1、3或4所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其具有下式：其中n是1至1000的整数。6.如权利要求1、3、4或5所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其中所述官能化引发醇选自由以下组成的组：炔丙醇、烯丙醇、4-二苄基环辛炔醇、4-羟基丁-2-酮、3-羟基丙-2-酮、5-羟基戊-2-酮、6-羟基己-2-酮、7-羟基庚-2-酮、8-羟基辛-2-酮、5-降冰片烯-2-醇、α-溴代异丁酰基4-甲醇苄基甲酸酯及其组合。7.如权利要求2或3所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其中所述官能化环氧丙烷单体选自由以下组成的组：炔烃官能化的环氧丙烷、邻苄基官能化的环氧丙烷、2-[[(2-硝基苯基)甲氧基]甲基]环氧乙烷(NMMO)、缩水甘油基炔丙基醚、(±)-表氯醇及其组合。8.如权利要求2、3、4、5或6所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其中所述官能化引发醇包含选自由以下组成的组的官能团：炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基及其组合。9.如权利要求1-3、6、7或8所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其包含末端官能团和单体官能团二者。10.如权利要求1、2、3、6、7、8或9所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其具有下式：其中n是1至100的整数；R是第一官能团、或包含所述第一官能团的烷基或芳基，其中所述第一官能团选自由以下组成的组：炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基和聚(乙二醇)基团及其组合；并且R'为第二官能团、或包含所述第二官能团的烷基或芳基，其中所述第二官能团选自由以下组成的组：炔基、烯基、羟基、受保护的羟基、硫醇基、卤化物基团及其组合。11.如权利要求1、2、3、6、7、8、9或10所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其具有选自以下的式：以及其中n是约1至约100的整数。12.如权利要求1至11所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其具有约0.7kDa至约100,000kDa的数均分子量。13.如权利要求1至12所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物，其具有约1.01至约1.8的多分散指数14.一种用于形成如权利要求1-3、6-12和13所述的单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物的官能化环氧丙烷单体，所述官能化环氧丙烷单体包含通过醚键连接至包含能够与相应的官能团进行点击反应的官能团的烷基或芳基的缩水甘油基。15.如权利要求14所述的官能化单体，其中所述包含能够与相应的官能团进行点击反应的官能团的烷基或芳基选自由以下组成的组：炔基、烯基、羟基、受保护的羟基或其组合。16.如权利要求14或15所述的官能化单体，其中所述官能化单体是缩水甘油基炔丙基醚。17.如权利要求14-16所述的官能化单体，其具有下式：18.如权利要求14或15所述的官能化单体，其中所述官能化单体是2-[[(2-硝基苯基)甲氧基]甲基]环氧乙烷(NMMO)。19.如权利要求14、15或18所述的官能化单体，其具有下式：20.如权利要求14所述的官能化单体，其具有下式：其中R是官能团、或包含官能团的烷基或芳基，其中所述官能团选自炔基、烯基、羟基、受保护的羟基、硫醇基、卤化物基团及其组合。21.一种3D打印聚合物支架，其包含如权利要求1-13所述的官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物。22.如权利要求21所述的3D打印聚合物支架，其进一步包含与所述官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物键合的多种生物活性材料或功能性部分。23.一种用于制备如权利要求1至13所述的末端或单体官能化聚(富马酸丙烯酯)聚合物的方法，所述方法包括：A.制备引发醇，所述引发醇进一步包含官能端基；B.将所述引发醇、镁催化剂、马来酸酐和环氧丙烷在合适的容器中合并并且添加合适的溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·贝克，J·A·威尔逊，陈钰晟，
申请(专利权)人：阿克伦大学，
类型：发明
国别省市：美国,US