新型成像组合物及其用途制造技术

本申请中讨论的发明专利技术涉及当与合适的金属中心结合时，特别用于肿瘤成像时用作成像剂的异羟肟酸类化合物。

New imaging composition and its application

【技术实现步骤摘要】
新型成像组合物及其用途本申请是2015年10月16日提交的专利技术名称为“新型成像组合物及其用途”、申请号为201580069071.X的分案申请。专利
本专利技术涉及异羟肟酸类化合物，所述化合物当与合适的金属中心结合时用作成像剂，特别是用于肿瘤成像。本专利技术还涉及包含该化合物的组合物以及使用该化合物成像患者的方法。
技术介绍
锆89(89Zr)是用于医学成像应用的正电子发射放射性核素。特别地，它用于癌症检测和成像的正电子发射断层扫描(PET)。它比其他用于医学成像的放射性核素(如18F)具有更长的半衰期(t1/2＝79.3小时)。例如，18F具有110分钟的t1/2，这意味着18F的使用需要靠近回旋加速器设备，并且使用快速且高产量的合成技术用于制备加入其中的试剂。89Zr不受这些相同的问题困扰，这使得89Zr在医学成像应用中特别有吸引力。去铁胺(DFO)是一种细菌铁载体，自二十世纪六十年代后期以来一直用于治疗铁超载。DFO中的三个异羟肟酸基团与Fe3+离子形成配位键，基本上使DFO成为螯合Fe3+离子的六齿配位体。由于89Zr的配位几何，DFO也被用作PET成像应用中的89Zr的螯合剂(Holland，J.P,等人(2012)自然10:1586)。其他基于DFO的放射性同位素螯合剂也被制备用于PET成像应用。这些包括N-琥珀酰基-脱铁三胺-四氟苯酚酯(N-suc-DFO-TFP酯)、对异硫氰酸苄基-脱铁亚胺(DFO-Bz-NCS，也称为DFO-Ph-NCS)和去铁胺-马来酰亚胺(DFO-马来酰亚胺)。所有这些螯合剂可以与抗体或抗体片段结合，以提供将成像剂靶向待成像肿瘤的方法。然而，这些螯合剂存在许多缺点。N-suc-DFO-TFP酯的合成涉及添加Fe3+，以防止四氟苯酚酯与去铁胺(DFO)其中之一的异羟肟基发生反应。合成完成(其中包括将N-suc-DFO-TFP酯偶联至抗体的步骤)，则需要除去Fe3+。这是在使用100倍摩尔过量的EDTA，pH为4.2-4.5的条件下而达到的。这些条件对pH敏感的抗体可能是有害的。对于DFO-Bz-NCS，如果将该化合物在无摇晃或适当混合的情况下过快加入抗体溶液中，则DFO-Bz-NCS会导致抗体聚集体的形成。此外，在长时间储存时，放射性标记的且与抗体结合的螯合剂的稳定性是一个问题，需要避免含有氯离子的缓冲液，因为它们导致放射性核素与复合物的脱离。DFO-马来酰亚胺通过与硫醇基团的迈克尔加成而与抗体结合。这有两个主要问题。第一个是与硫醇的迈克尔加成会导致异构体的混合物。这是一个缺点，因为异构体可能与生物系统以不同的方式相互作用。第二个问题是硫醇基团的迈克尔加成是可逆的。这增加了DFO-马来酰亚胺-放射性离子复合物将与抗体解离的风险，导致复合物分布在整个身体中。这不仅降低了成像选择性，而且随着复合物中放射性核素辐射的辐射与其他器官相互作用，也增加了毒副作用的可能性。因此，需要开发不具有这些缺点的与放射性同位素一起使用的新试剂。对本说明书中的任何现有技术的提及不是承认或暗示这种现有技术构成了任何司法管辖区的普通通用知识的一部分，或者该现有技术可以合理地被理解为是和/或与本领域技术人员的其他现有技术相关的。专利技术概述本专利技术人已经发现，下面列出的式(I)化合物(本文也称为“DFO-方酰胺”或“DFOSq”)及其与生物分子的缀合物(当与诸如89Zr的放射性核素形成复合物时)，是一种有效的PET成像剂：其中L是离去基团。在一个实施方案中，L是OR。R可以选自C1至C10烷基，C1至C10杂烷基，C2至C10烯烃，C2至C10炔烃和芳基，其各自任选被取代。R可以是C1至C10烷基(例如C1至C6烷基，例如甲基，乙基，丙基或丁基)。R可以是甲基或乙基。R可以是乙基。因此，一方面，本专利技术涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物的放射性核素复合物：或其药学上可接受的盐，其中L是离去基团。L可以是OR。R可以选自C1至C10烷基，C1至C10杂烷基，C2至C10烯烃，C2至C10炔烃和芳基，其各自任选被取代。R可以是烷基(例如C1至C6烷基，例如甲基，乙基，丙基或丁基)。R可以是甲基或乙基。R可以是乙基。放射性核素可以是锆，镓或铟的放射性同位素。锆的放射性同位素可以是89Zr。镓的放射性同位素可以是68Ga。铟的放射性同位素可以是111In。放射性核素可以是锆的放射性同位素(例如89Zr)。另一方面，本专利技术还涉及以下构成的缀合物：-式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中L是离去基团(如本文所定义))和-靶分子。靶分子可以是多肽(例如转移蛋白或抗体)。靶分子可以是肽(例如靶向肽)。多肽可以是抗体。抗体可以选自赫赛汀(曲妥珠单抗)，利妥昔单抗和西妥昔单抗。另一方面，本专利技术涉及以下构成的放射性核素标记的缀合物：-式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中L是离去基团(如本文所定义)，-靶分子，和-与其形成复合物的放射性核素。靶分子可以是多肽(例如转移蛋白或抗体)。靶分子可以是肽(例如靶向肽)。多肽可以是抗体。抗体可以选自赫赛汀(曲妥珠单抗)，利妥昔单抗和西妥昔单抗。放射性核素可以是锆，镓或铟的放射性同位素。锆的放射性同位素可以是89Zr。镓的放射性同位素可以是68Ga。铟的放射性同位素可以是111In。放射性核素可以是锆的同位素(例如89Zr)。当与DFO-Ph-NCS或DFO-Ph-NCS和靶分子的缀合物相比时，放射性核素标记的复合物和放射性核素标记的缀合物具有改良的亲和力。另一方面，本专利技术涉及一种对患者进行成像的方法，所述方法包括：-向患者施用如上所定义的放射性核素标记的缀合物，和-对患者进行成像。另一方面，本专利技术涉及一种对细胞或体外活组织检查样品进行成像的方法，所述方法包括：-向细胞或体外活检样品施用如上所定义的放射性核素标记的缀合物，和-对细胞或体外活检样品进行成像。从以下通过示例并参考附图给出的描述，本专利技术的其它方面以及前述段落中描述的方面的进一步实施例将变得显而易见。附图简要说明图1.使用89Zr(DFO-方酸酯-曲妥珠单抗)的HER2阳性肿瘤(BT474乳腺癌模型)的微PET成像。图2.使用89Zr(DFO-马来酰亚胺-曲妥珠单抗)的HER2阳性肿瘤(LS174T结肠直肠肿瘤模型)的微PET成像。图3.使用89ZrCl的HER2阳性肿瘤(LS174T结肠直肠肿瘤模型)的微PET成像。图4.对照样品的放射性-iTLC色谱图(即无DFOSq)。图5.89ZrDFOSq复合物的放射性-iTLC色谱图(加入89Zr后60分钟)。图6.对照样品的双尺寸排阻HPLCUV-Vis色谱图(在280和254nm的两个不同吸收波长)和放射色谱图。图7.89ZrDFOSq复合物的两个大小排阻HPLCUV-Vis色谱图和放射色谱图(加入89Zr后78小时)。图8.89Zr标记的DFOSq-cRGDfK的放射性-iTLC色谱图(加入89Zr后60分钟)。图9.DFOSq-转铁蛋白(DFOSq-Tf)的LCMS谱。图10.89Zr标记的DFOSq-Tf(加入89Zr后20分钟)的放射性-iTLC色谱图。图11.89Zr标记的DFOSq-Tf(加入89Zr后2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐和靶分子的缀合物：

【技术特征摘要】
2014.10.16 AU 20149041381.式(I)化合物或其药学上可接受的盐和靶分子的缀合物：其中L是离去基团，选自叠氮化物、卤素、氰酸酯和OR，其中R选自C1至C10烷基、C1至C10杂烷基、C2至C10烯烃、C2至C10炔烃和芳基，其各自任选被取代。2.如权利要求1所述的缀合物，其中L是OR。3.如权利要求2所述的缀合物，其中R为C1至C6烷基。4.如权利要求2所述的缀合物，其中OR选自O-对甲苯磺酸酯或盐、O-甲磺酸酯或盐、O-三氟甲磺酸酯或盐、O-苯磺酸酯或盐、O-间硝基苯磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·唐纳利，S·E·鲁德，S·J·威廉姆斯，
申请(专利权)人：墨尔本大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU