PKC酶抑制剂在制备改善和保护胰岛beta细胞功能药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种PKC酶抑制剂在制备改善和保护胰岛beta细胞功能药物中的用途，本发明专利技术通过一系列实验证实了PKC酶抑制剂对THAP诱导的胰岛beta细胞凋亡具有良好的抑制作用，能够明显抑制TXNIP的表达，可以有效抑制内质网应激相关的mRNA和蛋白的表达。该发明专利技术能够为临床治疗由胰岛beta细胞凋亡减少而导致的糖尿病提供良好的候选药物，具有十分良好的应用前景。

The use of PKC enzyme inhibitor in the preparation of drugs to improve and protect the function of islet beta cells

【技术实现步骤摘要】
PKC酶抑制剂在制备改善和保护胰岛beta细胞功能药物中的用途
本专利技术属于医药
，涉及一种PKC酶抑制剂在制备改善和保护胰岛beta细胞功能药物中的用途。
技术介绍
糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一组以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的高血糖为特征的代谢性疾病，目前已成为患病率、致残率、死亡率仅次于肿瘤和心血管疾病的第三种慢性非传染性疾病。近年来，随着生活水平的提高，无论是发达国家还是发展中国家，糖尿病患者都在逐年增加，尤其是中国及非洲等国家糖尿病患者增加更快，预测2025年糖尿病患者将达到3亿，严重增加了全球的经济负担。糖尿病主要分为1型和2型糖尿病，1型糖尿病由于自身免疫性疾病介导的胰腺β细胞的破坏，导致胰岛素分泌绝对不足引起的，然而2型糖尿病主要是由于不良的生活习惯导致胰岛素抵抗、胰岛细胞破坏而致胰岛素分泌相对不足引起的，不论是1型或更为常见的2型糖尿病，胰岛β细胞因凋亡引起的数目绝对或相对不断下降，都是使机体状态由代偿转向失代偿，并最终不得不依赖口服降糖药与外源性胰岛素替代治疗。糖尿病漫长的病理过程会导致胰岛beta细胞功能的丧失，甚至导致细胞凋亡与衰竭，进而导致胰岛素分泌绝对不足，血糖升高，进一步加重糖尿病，尽管目前糖尿病的治疗方式有很多，临床上也出现较多治疗药物，但绝大部分药物只是降低血糖浓度，起到延缓糖尿病进程的作用，对于改善和保护胰岛beta细胞的效果甚微，所以目前2型糖尿病的控制不容乐观，目前还没有针对改善和保护胰岛beta细胞的药物上市，因此针对改善和保护胰岛beta细胞药物的发现具有重要的生物学研究意义和实践意义，为开发治疗糖尿病的有效药物提供支持。
技术实现思路
本专利技术的目的在于开发一种改善和保护胰岛beta细胞功能、预防和/或治疗糖尿病的药物。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种PKC酶抑制剂在制备改善和保护胰岛beta细胞功能药物中的用途。进一步地，PKC酶抑制剂改善和保护胰岛beta细胞功能。进一步地，PKC酶抑制剂抑制由THAP诱导的beta细胞的凋亡。进一步地，PKC酶抑制剂抑制TXNIP的表达。进一步地，PKC酶抑制剂抑制内质网应激相关的mRNA和蛋白的表达。一种PKC酶抑制剂在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。进一步地，糖尿病为由胰岛beta细胞凋亡减少而导致的。进一步地，PKC酶抑制剂包括选择性抑制剂和非选择性抑制剂；选择性抑制剂包括Enzastaurin(选择性抑制PKCβ)、Ruboxistaurin(选择性抑制PKCβ)、AS2521780(选择性抑制PKCθ)、Delcasertib(选择性抑制PKCδ)、VTX-27(选择性抑制PKCθ)、PKC-thetainhibitor(选择性抑制PKCθ)；非选择性抑制剂包括Ro31-8220、Verbascoside、Sotrastaurin、Go6983、Chelerythrinechloride、Midostaurin、Staurosporine、Go6976、DequaliniumChloride、BisindolylmaleimideI、CGP60474、d-erythro-sphingosine、HA-100、IngenolMebutate、Mitoxantrone、PKC-IN-1、Rottlerin、GF109203X。一种改善和保护胰岛beta细胞功能的药物组合物，所述药物组合物包括PKC酶抑制剂，所述PKC酶抑制剂选自Enzastaurin、Ruboxistaurin、AS2521780、Delcasertib、VTX-27、PKC-thetainhibitor、Ro31-8220、Verbascoside、Sotrastaurin、Go6983、Chelerythrinechloride、Midostaurin、Staurosporine、Go6976、DequaliniumChloride、BisindolylmaleimideI、CGP60474、d-erythro-sphingosine、HA-100、IngenolMebutate、Mitoxantrone、PKC-IN-1、Rottlerin、GF109203X中的至少一种。一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物，所述药物组合物包括PKC酶抑制剂，所述PKC酶抑制剂选自Enzastaurin、Ruboxistaurin、AS2521780、Delcasertib、VTX-27、PKC-thetainhibitor、Ro31-8220、Verbascoside、Sotrastaurin、Go6983、Chelerythrinechloride、Midostaurin、Staurosporine、Go6976、DequaliniumChloride、BisindolylmaleimideI、CGP60474、d-erythro-sphingosine、HA-100、IngenolMebutate、Mitoxantrone、PKC-IN-1、Rottlerin、GF109203X中的至少一种。上述PKC酶抑制剂化合物的结构如下所示：本专利技术涉及的PKC酶抑制剂在作为改善和保护胰岛beta细胞功能中的用途属于首次公开，而且其对改善胰岛beta细胞具有良好的效果，不存在由于其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时该化合物可以有效抑制由THAP诱导的胰岛beta的内质网应激从而抑制beta细胞的凋亡，具有改善和保护胰岛beta细胞的作用，极有可能被开发成新型的治疗2型糖尿病的药物。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点和效果：本专利技术通过一系列实验证实了PKC酶抑制剂对THAP诱导的胰岛beta细胞凋亡具有良好的抑制作用，从本质上证明了该药物在治疗以各种应激导致的胰岛beta细胞凋亡而减少中具有广泛的应用背景。该专利技术能够为临床治疗由胰岛beta细胞凋亡减少而导致的糖尿病提供良好的候选药物，具有十分良好的应用前景。附图说明图1为不同浓度的Ro31-8220对THAP诱导细胞凋亡的抑制实验的镜下细胞形态图(THAP为1μM，Ro31-8220分别为1.25μM、2.5μM、5μM、10μM)；图2为Ro31-8220不同浓度下对THAP诱导细胞凋亡的抑制率结果图；图3为Ro31-8220在各个时间点对THAP诱导的内质网应激相关的mRNA抑制实验结果图；图4为Ro31-8220对内质网应激相关蛋白质(p-IRE1α、CHOP)和TXNIP表达抑制结果图；图5为Sotrastaurin对TXNIP表达抑制结果图。具体实施方式下面结合具体实施例和附图对本专利技术的技术方案做进一步说明，但应该理解本专利技术的保护范围并不受具体实施例的限制。实施例1本实施例以非选择性PKC酶抑制剂Ro31-8220进行阐述。所述化合物Ro31-8220结构如下所示：非选择性PKC酶抑制剂Ro31-8220在较低浓度(1.25μM)就可以抑制由毒胡萝卜素(THAP)诱导的beta细胞的凋亡。Ro31-8220在较低浓度下亦能够明显抑制TXNIP的表达，而且还可以有效抑制内质网应激相关的mRNA和蛋白的表达，可进一步开发为治本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PKC酶抑制剂在制备改善和保护胰岛beta细胞功能药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.一种PKC酶抑制剂在制备改善和保护胰岛beta细胞功能药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PKC酶抑制剂改善和保护胰岛beta细胞功能。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述PKC酶抑制剂抑制由THAP诱导的beta细胞的凋亡。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述PKC酶抑制剂抑制TXNIP的表达。5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述PKC酶抑制剂抑制内质网应激相关的mRNA和蛋白的表达。6.一种PKC酶抑制剂在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述糖尿病为由胰岛beta细胞凋亡减少而导致的。8.根据权利要求1-7任一所述的用途，其特征在于，所述PKC酶抑制剂包括选择性抑制剂和非选择性抑制剂；所述选择性抑制剂包括Enzastaurin、Ruboxistaurin、AS2521780、Delcasertib、VTX-27、PKC-thetainhibitor；所述非选择性抑制剂包括Ro31-8220、Verbascoside、Sotrastaurin、Go6983、Chelerythrinechloride、Midostaurin、Staurosporine、Go6976、DequaliniumChloride、BisindolylmaleimideI、CGP60474、d-erythro-sphingosine、HA-100、IngenolMebutate、Mitoxantrone、PKC-IN-1、Rottlerin、GF109203X。9.一种改善和保护胰岛beta细胞功能的药物组合物，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚新刚，吴文玉，何士俊，刘叔文，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44