含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液，每1000mL注射液含有：恩诺沙星或/和其盐50～300g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺0～200g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺包合物0～150g、助悬剂5～20g、润湿剂5～15g，余量为分散介质，且以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺、氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物不能同时为0。本发明专利技术注射液仅注射1次，即可标本兼治，更能增强动物顺应性，减少动物应激，促进和改善疾病的转归和预后。长期放置后药物微粒仍能分散均匀；本发明专利技术注射液无需在无菌条件下操作，只需分装后115℃灭菌30分钟即实现灭菌，灭菌前后注射液的各指标均符合规定，适合工业化生产。

Compound long acting injection containing enrofloxacin and flunixin and its preparation

【技术实现步骤摘要】
含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法
本专利技术属于动物专用药物制剂领域，涉及一种含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法。
技术介绍
恩诺沙星(Enrofloxacin)在丙酮中极微溶解，在水中几乎不溶，其盐酸盐、钠盐和乳酸盐在水中易溶。恩诺沙星为动物专用氟喹诺酮类，在兽医临床最为常用，对支原体有特效，效力强于泰乐菌素、黏菌素，对二者耐药支原体仍有效，抗鸡败血支原体效果尤佳；对革兰氏阴性菌有强效；对金黄色葡萄球菌、化脓放线菌、丹毒杆菌、衣原体等有较好作用；对铜绿假单胞菌、链球菌作用较弱；对厌氧菌作用微弱。恩诺沙星对敏感菌有明显抗菌后效应，抗菌活性呈浓度依赖性。自上市以来，恩诺沙星在禽、猪、牛、羊、犬、兔等动物临床得到了广泛应用。猪：用于治疗链球菌病、仔猪黄痢和白痢、大肠杆菌性肠毒血症(水肿病)、沙门菌病、传染性胸膜肺炎、乳腺炎-子宫炎-无乳综合症、支原体性肺炎等。牛、羊：用于治疗大肠杆菌性腹泻、大肠杆菌性败血症、牛肺疫(霉形体性肺炎)、布氏杆菌病、多杀性巴氏杆菌病、牛炭疽、李氏杆菌病(包括出现神经症状者)及乳房炎、子宫炎等疾病。犬、猫：用于治疗犬的消化道、呼吸道、泌尿系统、生殖器官感染，皮肤感染，创伤化脓，外耳炎和大肠杆菌引起的出血性胃肠炎等疾病。恩诺沙星内服、肌注均吸收迅速且较完全，血清蛋白结合率为20％～40％，体内分布广泛，除中枢神经系统外，几乎所有组织中恩诺沙星浓度都高于血浆。通过肾和非肾代谢方式消除，约15％～50％以原形从尿排出(肾小管分泌和肾小球的滤过作用)。肝脏代谢主要是脱去7-位哌嗪环的乙基生成环丙沙星，其次为氧化及葡萄糖醛酸结合，主要代谢物环丙沙星仍具强大活性，猪体内缺乏脱乙基酶而直接灭活。恩诺沙星消除半衰期在不同种属动物和不同给药途径有较大差异，静注半衰期(h)：鸽子3.8，鸡5.26～10.3，火鸡4.1，兔2.2～2.5，犬2.4，猪3.45，牛1.7～2.3，马4.4，骆驼3.6。肌注半衰期(h)：猪4.06，奶牛5.9，马9.9，骆驼6.4。内服半衰期(h)：鸡9.14～14.2，犬3.7～5.8，猪6.93。非甾体类抗炎药(Non-steroidsanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)，又名解热镇痛抗炎药，是一类不含类固醇皮质激素的甾体结构，除具有退高热、减轻局部钝痛、抗炎作用外，还有抑制血小板聚集功能。因其能有效缓解发热、疼痛和炎症症状，减少动物应激，增加动物顺应性，现已广泛用于控制感染或者是非感染性的炎症及疼痛。兽医临床上，非甾体抗炎药主要用于防治或缓解各种感染和非感染引发的动物的炎症、疼痛等，如缓解牛子宫炎、乳房炎、呼吸道疾病、蹄叶炎、关节炎等炎症疼痛，还可用于产后镇痛；缓解猪多种细菌引起的呼吸道疾病，大肠杆菌性疾病、母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征等炎症疼痛症状；缓解马的内脏绞痛、筋骨疼痛、疝痛、肌肉反常引起的炎症疼痛，治疗马驹腹泻、结肠炎、呼吸系统疾病等，与土霉素联用治疗马肺炎；防治犬、猫腐败性腹膜炎、关节炎、发热、腹泻、眼部感染等发热、炎症、疼痛症状。目前，已批准上市的动物专用解热镇痛抗炎药为氟尼辛葡甲胺(FlunixinMeglumine，FM)。氟尼辛葡甲胺系氟尼辛的葡甲胺盐，由美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发(商品名为Banamine)，现已在中国、美国、法国、瑞士、德国、英国等国家广泛应用。氟尼辛葡甲胺具有较强的解热、镇痛与抗炎作用，其镇痛作用与常规剂量吗啡相当，但无吗啡耐受性及依赖性现象；抗炎作用是保泰松的4倍、酮洛芬的2倍；可与抗菌药物共用，缓解疾病症状。氟尼辛是环氧化酶的抑制剂，通过抑制花生四烯酸反应链中的环氧化酶，减少前列腺素和血栓烷等炎性介质的生成，通过维持正常血压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径，阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径，有效缓解机体发热、炎症和疼痛。该药作用迅速，一般在15分钟内可减轻疼痛。细菌感染常伴随发热、疼痛等炎症症状，如奶牛乳房炎、子宫炎、蹄叶炎等，牛呼吸道疾病(BRD)，猪胸膜肺炎、支气管炎、出血性败血症等，犬、猫肺炎等，影响动物精神和饮食，损伤机体组织和器官，制约疾病转归和预后。抗菌药能有效清除病原，解热镇痛抗炎药能缓解临床症状，二者联用，标本兼治，更有利于疾病的转归和预后。临床已批准上市的恩诺沙星注射液和氟尼辛葡甲胺注射液，均为常规水溶液剂，推荐给药方案为：1天给药2次，连续给药3-7天，未见恩诺沙星和氟尼辛的复方制剂批准上市。中国专利申请CN103520098A公开了一种长效的恩诺沙星油混悬注射液，通过在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入乙酸异丁酸蔗糖酯和氢化蓖麻油或加入乙酸异丁酸蔗糖酯和硬脂酸铝制备恩诺沙星的油混悬液。但是该恩诺沙星油混悬注射液的制备过程需在无菌条件下进行，且研磨时物料温度不可超过40℃。制备工艺对生产条件要求较高，制约了工业化推广，且注射液不经终端灭菌，难以有效保障无菌，危害动物安全。中国专利CN102697784A公开了一种兽用恩诺沙星注射液及其制备方法，涉及含恩诺沙星和氟尼辛葡甲胺复方注射液，但该注射液为水溶液剂，推荐用法为1日2次，连用2～3日，需多次给药，费时费力，又易致动物应激，影响药效发挥。中国专利CN105213402A公开了一种畜禽复方恩诺沙星美洛昔康可溶性粉，但需饮水给药，适宜于集约化养殖的的家禽，但因猪、犬、猫等饮水浪费较多，牛、羊、马等以个体给药为主均应用不便，同样需要多次给药，费时费力又不利于药效发挥。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对临床需求和现有技术存在的缺陷，提供一种含恩诺沙星和氟尼辛的复方油混悬液，于体系中加入适宜的润湿剂，改善恩诺沙星在油性介质中的结块现象，增加药物稳定性，工业化生产也更顺畅，所制备的制剂于40℃下放置6个月，25℃下放置24个月，制剂稳定性高，再分散性优良；并针对氟尼辛葡甲胺水溶性好，吸收迅速，难以缓释的特点，将部分或全部氟尼辛葡甲胺或/和氟尼辛经微粉化处理后制备成包合物，延缓药物释放同时减少注射部位刺激性。本专利技术制剂质量稳定、使用方便、释药缓慢、生物相容性好，一个疗程仅给药1～2次，即可在抗感染的同时缓解感染引发的热、痛、炎症，并维持有效血药浓度3～7天。本专利技术的目的通过如下技术方案实现:一种含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液，包括恩诺沙星或/和其盐、以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺与氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物中的至少一种、助悬剂、润湿剂和分散介质；每1000mL注射液含有：恩诺沙星或/和其盐(以恩诺沙星计)50～300g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)0～200g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺包合物(以氟尼辛计)0～150g、助悬剂5～20g、润湿剂5～15g，余量为分散介质，且以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺、氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物不能同时为0。优选的，每1000mL注射液含有：恩诺沙星或/和其盐(以恩诺沙星计)100～200g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)0～150g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺包合物(以氟尼辛计)0～100g、助悬剂16～20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于包括恩诺沙星或/和其盐、以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺与氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物中的至少一种、助悬剂、润湿剂和分散介质；每1000mL注射液含有：恩诺沙星或/和其盐(以恩诺沙星计)50～300g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)0～200g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺包合物(以氟尼辛计)0～150g、助悬剂5～20g、润湿剂5～15g，余量为分散介质，且以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺、氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物不能同时为0。

【技术特征摘要】
1.一种含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于包括恩诺沙星或/和其盐、以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺与氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物中的至少一种、助悬剂、润湿剂和分散介质；每1000mL注射液含有：恩诺沙星或/和其盐(以恩诺沙星计)50～300g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)0～200g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺包合物(以氟尼辛计)0～150g、助悬剂5～20g、润湿剂5～15g，余量为分散介质，且以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺、氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物不能同时为0。2.根据权利要求1所述的含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于每1000mL注射液含有：恩诺沙星或/和其盐(以恩诺沙星计)100～200g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)0～150g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺包合物(以氟尼辛计)0～100g、助悬剂16～20g、润湿剂8～12g，余量为分散介质，且以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺、氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物不能同时为0。3.根据权利要求1所述的含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于所述的恩诺沙星盐选自恩诺沙星钠、盐酸恩诺沙星和乳酸恩诺沙星的任意一种或多种。4.根据权利要求1所述的含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于所述的恩诺沙星或其盐经超微粉碎处理，90％的颗粒粒径≤15μm，不得检出50μm以上的粒子；所述的以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺经超微粉碎处理，90％的颗粒粒径≤5μm，不得检出25μm以上的粒子。5.根据权利要求1所述的含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于所述的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物的制备方法如下：将乙基化β-环糊精和氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺按照按照摩尔比1～2:1加入60％的乙醇水溶液中，所述的乙醇水溶液的体积与氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺和乙基β-环糊精总质量之比为20～30:1，混合均匀后超声，转移至胶体磨中，开机运转10～20分钟，再加入与第一次加入量相同的60％的乙醇水溶液，继续运转0.5～1小时；应用喷雾干燥制粒，制得氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物，控制氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺包合物的粒径在90％的颗粒粒径≤15μm，不得检出50μm及以上的粒子。6.根据权利要求1所述的含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于所述的助悬剂选自聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、海藻酸钠、明胶、甲壳素、羧甲基壳聚糖、硬脂酸、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油、蜂蜡、微晶蜡、黄蜡、白蜡、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚氧乙烯蜂蜡、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯(75)硬脂酸酯混合物、聚甘油油酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯中的任意一种或多种；优选的，所述的助悬剂为氢化蓖麻油、选自单硬脂酸铝、二硬脂酸铝和硬脂酸铝中的至少一种和/或选自聚乙烯醇、微晶蜡和白蜡中的至少一种的组合。7.根据权利要求1所述的含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射...

【专利技术属性】
技术研发人员：余祖功，郭凡溪，苗晋锋，
申请(专利权)人：南京农业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32