一种双呋喃类化合物合成及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及6‑苯甲酰基‑5‑(4‑羟基苯基)‑2,3‑二氢苯并[1,2‑b:5,4‑b']双呋喃类化合物及其应用。6‑苯甲酰基‑5‑(4‑羟基苯基)‑2,3‑二氢苯并[1,2‑b:5,4‑b']双呋喃类化合物包括6‑苯甲酰基‑5‑(4‑羟基苯基)‑2,3‑二氢苯并[1,2‑b:5,4‑b']双呋喃类化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐，其结构通式如下：其中R可以独立地选自氢，卤素，‑CH3，‑OH，‑OCH3。6‑苯甲酰基‑5‑(4‑羟基苯基)‑2,3‑二氢苯并[1,2‑b:5,4‑b']双呋喃类化合物以及前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐可以与现有药物合并或单独使用作为雌激素受体调节剂，用于治疗或预防与雌激素功能相关的各种疾病，如：乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，骨肉瘤或子宫颈癌。

Synthesis and Application of a Difuran Compound

【技术实现步骤摘要】
一种双呋喃类化合物合成及其应用
本专利技术涉及6-苯甲酰基-5-(4-羟基苯基)-2,3-二氢苯并[1,2-b:5,4-b']双呋喃类化合物，其作为雌激素受体调节剂的药物应用，及其制备方法。专利技术背景模拟雌激素样作用的化合物具有广泛的治疗及预防作用，其中包括：缓解绝经期症状，治疗痤疮，治疗痛经和功能障碍性子宫出血，骨质疏松，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，前列腺癌，骨肉瘤，子宫颈癌和预防心血管疾病。研究发现雌激素受体有两种类型：ERα和ERβ。配体与这两个亚型结合后，以不同的组织特异性发挥生理作用。目前在与雌激素受体有关疾病的临床治疗中，使用选择性雌激素受体调节剂是主要治疗方法之一。选择性雌激素受体调节剂是一种类似于雌激素的非雌激素药物，只对某一种ER亚型ERα或ERβ有激动作用而对另一亚型无作用或有拮抗作用的药物。其“选择性”是指选择性雌激素受体调节剂在某些组织如骨、肝、心血管系统ERβ集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂，在子宫(ERα较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂(KatzenellenbogenBS,KatzenenllenbogenJA.Science,2002,295(5564):2380-2381.PennisiE.Science,1997,277(5331):1439.)。目前选择性雌激素受体调节剂的代表药物有他莫昔芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、阿考比芬(acolbifene)、雷洛昔芬(Raloxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、哌喷昔芬(pipendoxifene)等(贵春山,沈建华,罗小民,朱维良,沈旭,蒋华良.中国药物化学杂志,2005,15(5):313-320.)。临床上常用的雌激素受体调节剂生物利用度低，易产生耐药性，具有毒副作用大等缺点，因此寻找治疗效果更好，生物利用度高，毒副作用小的雌激素受体调节剂是当今研究方向。2,3-二氢苯并[1,2-b:5,4-b']双呋喃类化合物因其具有与雌激素类似的空间结构，可模拟雌激素，在生物体内与雌激素受体结合，发挥生理作用。本专利技术的化合物属于雌激素受体的配体，可用于治疗或预防与雌激素功能相关的各种疾病，其中包括：骨丢失，骨折，骨质疏松，转移性骨病，牙周病，软骨退化，子宫内膜异位，子宫纤维瘤疾病，潮热，LDL胆固醇水平升高，心血管疾病，认知功能缺损，大脑退化疾病，焦虑，由于雌激素缺乏所致的抑郁，炎症，炎性肠疾病，性功能障碍，高血压，视网膜变性和癌症，尤其是，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，前列腺癌，骨肉瘤和子宫颈癌。
技术实现思路
本专利技术涉及以下式I的化合物：其中，R可以独立地选自氢，卤素，-CH3，-OH，-OCH3。进一步地，R可以独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、羟基、甲氧基。本专利技术的实施方案说明了使用式I的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐治疗或预防雌激素相关的疾病。本专利技术的范围还包括含有式I的化合物和药学上可接受载体或赋形剂的药物组合物。本专利技术还预期包括含有药学上可接受的载体或赋形剂和本申请中具体公开的任意化合物的药物组合物。本专利技术还涉及制备本专利技术的组合物的方法。本专利技术还涉及能用于制备本专利技术化合物和药物组合物的方法和中间体。本专利技术的化合物可以单独给予或优选与药学上可接受的载体或或赋形剂，任选根据标准的制药习惯与已知辅剂联合，在药物组合物中给予。化合物经口服给予或经非胃肠道包括静脉内，肌肉内，腹膜内，皮下，直肠和局部途径给予。在用于口服的片剂中，通常加入一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，以及润滑剂如硬脂酸镁。对胶囊形式的口服药来说，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。对根据本专利技术的治疗化合物的口服使用来说，被选化合物可以以例如片剂或胶囊的形式，或作为水溶液或混悬液而被给予。对片剂或胶囊形式的口服给药来说，活性药物成分能与口服，无毒，药学上可接受的惰性载体组合，载体例如有乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等；对液体形式的口服给药来说，口服药物成分可与任意的口服，无毒，药学上可接受的惰性载体例如乙醇，甘油，水等组合。此外，当期望或需要时，还可在混合物中加入适宜的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，西黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。适宜的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠等。当水性混悬液需要口服使用时，可将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。也可加入某些甜味剂或矫味剂。对肌内，腹膜内，皮下和静脉内使用来说，通常制备成活性成分的无菌溶液，溶液的pH应该适当的调节和缓冲。对静脉内使用来说，应当控制溶质的总浓度以使制剂维持等渗。本专利技术的化合物还能以脂质体给药系统的形式例如小型单层囊泡，单层大囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇，硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。本专利技术的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为单独载体而给予，其中化合物分子是被偶联的。本专利技术的化合物还可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟基-乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本专利技术的化合物可以与一类可生物降解的用于实现药物控释的聚合物偶联，所述聚合物有例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯类，聚缩醛类，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。本专利技术的化合物还可与已知的可用于治疗或预防以下疾病的药剂组合使用：骨丢失、骨骨质疏松、转移性骨病、牙周病、软骨退化，子宫内膜异位，子宫纤维瘤疾病，潮热，LDL胆固醇水平升高，心血管疾病，认知功能缺损，大脑退化疾病，焦虑，由于雌激素缺乏所致的抑郁，炎症，炎性肠疾病，性功能障碍，高血压，视网膜变性和癌症，尤其是乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，前列腺癌，骨肉瘤和子宫颈癌。目前公开的化合物与可用于治疗或预防在此公开疾病的药剂的联合也在本专利技术的范围内。这样的药剂包括以下物质：有机双膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞合成代谢剂例如PTH；降钙素；维生素D或合成的维生素D类似物；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIS)；芳香酶抑制剂；及其药学上可接受的盐和混合物。优选的组合是本专利技术化合物和有机膦酸盐。另一个优选的组合是本专利技术化合物和组织蛋白K抑制剂。另一个优选的组合是本专利技术化合物和雌激素。另一个优选的组合是本专利技术化合物和雄激素受体调节剂。另一个优选的组合是本专利技术化合物和成骨细胞合成代谢剂。“双膦酸盐”包括双膦酸盐及其药学上可接受的盐类和衍生物。“雌激素”包括但不限于天然存在的雌激素，合成的结合雌激素，口服避孕药和硫酸化雌激素。“雌激素受体调节剂”指干扰或抵制雌激素与受体结合的物质，无论机制如何。“组织蛋白酶K抑制剂”指的是能干扰半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶K活性的化合物。“本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐：其中，R可以独立地选自氢，卤素，-CH3，-OH，-OCH3。2.权利要求1所述的式Ⅰ的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐：其中，R可以独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、羟基、甲氧基。3.权利要求1-2任何一项所述的式I的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐，选自：6-苯甲酰基-5-(4-羟基苯基)-2,3-二氢苯并[1,2-b:5,4-b']双呋喃；6-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-羟基苯基)-2,3-二氢苯并[1,2-b:5,4-b']双呋喃；6-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-羟基苯基)-2,3-二氢苯并[1,2-b:5,4-b']双呋喃；6-(2-氯苯甲酰基)-5-(4-羟基苯基)-2,3-二氢苯并[1,2-b:5,4-b']双呋喃；6-(4-溴苯甲酰基)-5-(4-羟基苯基)-2,3-二氢苯并[1,2-b:5,4-b']双呋喃；6-(2-溴苯甲酰基)-5-(4-羟基苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，陈光侃，汪林春，
申请(专利权)人：江苏大红鹰恒顺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32