新型抗菌化合物，其在哺乳动物感染治疗中的应用及新的代谢机制制造技术

本发明专利技术涉及由细菌引起的哺乳动物(人和动物)传染病的一般治疗领域，特别是涉及治疗如由分枝杆菌引起的结核(TB)、布鲁里溃疡和麻风病等疾病。本发明专利技术旨在生产具有克服上述问题的潜力的新系列苯并噻嗪酮化合物。本发明专利技术在优选的实施方式中涉及通式(I)的化合物，其中取代基R

New antimicrobial compounds, their application in the treatment of mammalian infections and new metabolic mechanisms

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型抗菌化合物，其在哺乳动物感染治疗中的应用及新的代谢机制
本专利技术涉及由细菌引起的哺乳动物(人和动物)传染病的一般治疗领域，特别是涉及预防性或治疗性治疗如由分枝杆菌引起的结核(TB)、布鲁里溃疡和麻风病等疾病。特别是，本专利技术报道了关于最近对已知抗结核化合物的体内代谢研究，由此获得的结果以及关于一系列新的苯并噻嗪酮化合物，与已知化合物相比，这些化合物具有提高生物活性和体内代谢稳定性的潜力。
技术介绍
诸如由分枝杆菌感染引起的结核、麻风病和布鲁里溃疡等传染病，在疾病负担和死亡率方面属于对人类健康最具挑战性的威胁。因此，迫切需要具有改善的生物活性或改善的代谢稳定性的新药，特别是用以克服耐药性和克服可用药物已知的严重副作用。苯并噻嗪酮及其作为抗菌剂(特别是针对分枝杆菌)的用途是众所周知的。在WO2007/134625和WO2012/066518中描述了(S)-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮(BTZ043)和相关的2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(PBTZ169)。这两类化合物都是非常有效的抗结核药物，正在为可能的发展进行广泛的研究。
技术实现思路
鉴于上述背景，开发新的化合物是非常可取的，与先前描述的化合物相比，新的化合物不仅提供针对分枝杆菌的高抗菌活性，而且还显示出替代乃至改进的特性，如安全性、代谢稳定性和良好的ADME特性。本专利技术旨在生产具有克服上述问题的潜力的新系列的苯并噻嗪酮化合物。近来，关于作为本专利技术一部分被报道的苯并噻嗪酮的体内研究揭示了全新的、完全前所未有的还原途径(涉及BTZ043和PBTZ169的迈森海默复合物)。该还原途径已被化学研究证实，这些研究允许对迈森海默复合物及其后续化学过程进行详细的表征。这些体内研究和化学研究与LC-MS物理化学表征以及检测发展的结合也为这类有前景的抗结核药的合理先导物优化提供了依据。特别是，已经发现硝基取代的苯并噻嗪酮类化合物的体内代谢涉及硝基苯并噻嗪酮部分的脱芳构化。用更大的取代基取代下式(I)中R3和R4位置的一个或两个氢原子可以改变这些苯并噻嗪酮的临界代谢，从而合理地获得进一步改进的抗分枝杆菌化合物。在优选的实施方式中，本专利技术因此与式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐有关其中R1表示NO2，R2表示CF3；取代基R3和R4中的至少一个是OH、SR14、NHR15、CN、N3、饱和或不饱和的可选卤化的直链或支链的具有1至4个碳原子的脂族基团、直链或支链的C1-C4烷氧基、C1-C4酰基，并且R3和R4中的另一个还可以是氢，R6表示2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基基团或4-(环-己基甲基)哌嗪-1-基基团，并且R14至R15彼此独立地是氢或C1-C4烷基基团。在根据实施方式[1]的上式(I)的一个实施方式中，R3和R4均如上所定义，并且都不是氢。在本专利技术的另一个实施方式中，R3是氢，R4如上所定义。在本专利技术的另一个实施方式中，R4是氢，R3如上所定义本专利技术的新型苯并噻嗪酮化合物和/或其药学上可接受的盐可用于疾病的治疗性治疗。优选的是，所述疾病选自由结核、麻风病或布鲁里溃疡组成的组。附图说明图1a)-1d)：1a)总体公开了硝基苯并噻嗪酮的作用的分子机制；1b)经BTZ043处理的小型猪的血浆样品制备后立即(顶部)和数小时后(底部)的样品的代表性HPLC色谱段(254nmUV示踪)；1c)通过NaBH4介导的BTZ043还原获得的产物混合物的特征化学位移区；1d)与通过NaBH4介导的BTZ043还原获得的产物混合物(底部)相比的经BTZ043处理的小型猪的血浆样品(顶部)的HPLC色谱段(254nmUV示踪)。图2a)-2b)：2a)还原和甲基化步骤的图示2b)6a/b和5b的结构及6a/b的特征COSY、NOSEY和HMBC偶联。图3a)-3d)：3a)用BTZ043和DMSO(人血对照)对新鲜全血进行体外温育后得到的血浆样品的HPLC谱段(254nm示踪)；5b的强度已由UV特征和保留时间明确保证；3b)m/z＝459.1649-459.1695(校正7b[PBTZ169+2H+H]+)时以下样品的提取离子色谱图(HPLC-HRMS，阳性模式)：I：以PBTZ169对新鲜全血进行体外温育后获得的血浆样品；II：以BTZ043(阴性对照)对新鲜全血进行体外温育后获得的血浆样品；III：在乙腈/水中用NaBH4还原PBTZ169制备的参比混合物；7a/7b的区域化学选择性与5a/b类似；3c)与BTZ043的Me-Grignard反应的图示3d)用I：BTZ043(阳性对照)在m/z＝434.0970-434.1014(校正5b[BTZ043+2H+H]+)时对新鲜全血体外温育后获得的血浆样品的归一化萃取离子色谱图(HPLC-HRMS，阳性模式)；对照：在乙腈/水中用NaBH4还原II：9a和III：9b制备的参比混合物；未指定区域化学选择性。图4：合成的5b参比化合物(底部)和采用BTZ043厌氧温育15分钟的酵母细胞悬浮液的上清液(顶部)的HPLC谱段(254nm示踪)；5b的强度已由UV特征和保留时间明确保证。具体实施方式本专利技术公开了近期有关使用已知的苯并噻嗪酮化合物BTZ043和PBTZ169的体内研究的结果，其揭示了全新的、完全前所未有的还原途径(涉及两种化合物的迈森海默复合物)。通过使用体内研究和化学研究与LC-MS物理化学表征以及检测发展的结合，还原已被化学研究证实，这些研究允许对迈森海默复合物及其后续化学过程进行详细的表征。具有化学结构(S)-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(1)的BTZ043和具有化学结构2-[4-[环己基甲基]哌嗪-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并-噻嗪-4-酮(2)的相关化合物PBTZ169是非常有效的抗结核药物，正在为可能的发展进行广泛的研究(Makarov等，BenzothiazinonesKillMycobacteriumtuberculosisbyBlockingArabinanSynthesis.Science324,801-804(2009))。如图1所示，BTZ043、相关的苯并噻嗪酮和简化的类似物(参考文献1)是前药，其中硝基取代基被还原为瞬时的亚硝基部分(3)，然后与结核分枝杆菌(Mtb)的十异戊二烯磷酰基-β-D-核糖2′氧化酶(DprE1)的必需的半胱氨酸残基反应以得到半缩硫醛(4)。阿拉伯聚糖的生物合成需要DprE1酶，这是分枝杆菌细胞壁组装的基本过程(参考文献2)，并且共价加合物的形成(4)，导致结核分枝杆菌的抑制和生存能力的丧失。因此，关键还原化学的细节是相当令人感兴趣的。曾有报道，亲核试剂(包括模拟半胱氨酸的硫醇类)对BTZ043的硝基芳香核及其类似物进行了经典的cine加成(参考文献3)(冯李希特反应，参考文献4)，同时将硝基基团还原为瞬时的反应性亚硝基中间体(参考本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.22 EP 16190199.61.式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐其中如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1表示NO2，R2表示CF3；取代基R3和R4中的至少一个是OH、SR14、NHR15、CN、N3、饱和或不饱和的可选卤化的直链或支链的具有1至4个碳原子的脂族基团、直链或支链的C1-C4烷氧基、C1-C4酰基，并且R3和R4中的另一个还可以是氢，R6表示2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基基团或4-(环-己基甲基)哌嗪-1-基基团，并且R14至R15彼此独立地是氢或C1-C4烷基基团。2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，所述化合物选自由以下物质组成的组：(S)-7-甲基-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(9a)(S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(9b)(S)-5-乙基-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(10)(S)-7-乙基-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(11)(S)-5-环丙基-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(12)(S)-5-乙炔基-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(13)(S)-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-4-氧-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-7-腈(14)(S)-5,7-二甲基-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(15)2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(16)2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-7-甲基-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(17)。3.如权利要求2所述的式(I)的化合物，所述化合物选自由以下物质组成的组：(S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·克洛斯，S·谢菲尔德科尔，A·布拉克黑奇，J·德赖斯巴赫，M·J·米勒，U·摩尔曼，K·P·沃伊塔斯，
申请(专利权)人：莱比尼兹自然研究和感染生物学研究所协会汉斯诺尔研究所HKI，慕尼黑大学医院，圣母大学，
类型：发明
国别省市：德国,DE