一种双卤代含氮杂环化合物的制备方法技术

一种双卤代含氮杂环化合物的制备方法，其利用一种特制反应釜制备，该反应釜具有玻璃材质的本体(1)，该本体具备釜盖(11)、下凸缘(12)、筒体(13)，反应釜还包括进气组合(2)、出气组合(3)、固定装置(4)、搅拌部(5)；是以4‑氯‑2‑氟苯甲腈溶于DMSO中，加入苄基三乙基氯化铵、碳酸钾、氰基乙酸乙酯，得到2‑(5‑氯‑2‑氰基苯基)‑2‑氰基乙酸乙酯，由此制备得到5‑氯‑2‑羧基苯乙酸；添加氨水、邻二氯苯，制得6‑氯异喹啉‑1，3(2H，4H)‑二酮；加入三溴氧磷、二氧六环，制得1，3‑二溴‑6‑氯异喹啉；加入乙酸、红磷、氢碘酸，得产品3‑溴‑6‑氯异喹啉。

Preparation of a Dihalogenated Nitrogen-containing Heterocyclic Compound

【技术实现步骤摘要】
一种双卤代含氮杂环化合物的制备方法
本专利技术涉及医药中间体领域，具体涉及药物中间体3-溴-6-氯异喹啉的合成方法。
技术介绍
异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此吡唑衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN2016100987718中给出了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，CN201610042580.X中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，CN201210340505.3中给出了一种7-溴异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的3-溴-6-氯异喹啉鲜少有作为医药中间体的应用或者制备方法出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。此外，现有技术还存在着这样的问题，即现有的四口瓶作为反应容器的显著不足，一般此类实验室制备都用四口瓶作为反应容器，几点不足特点突出：一、固定性能的不足，四口瓶中混合物需要搅拌时，因为四口瓶一般都是夹持主瓶颈处以实现高速搅拌，但是四口瓶底部不平，使得搅拌棒无法深入，且难以实现高速搅拌，以现有的四口瓶主口处插入搅拌棒的方式，最多稳定的搅拌速度在350-400转/min，再高之后装置整体抖动太剧烈，会有整瓶破损风险，且由于瓶底的不平，物料在很多时候也难以得到有效充分地搅拌，影响反应充分进行；二、现有氮气保护方式的不足，现有的氮气保护都是从四口瓶的一个口通入氮气，从另一个口引出瓶内气体，但是这样的方式由于四口瓶形状的局限性，瓶内会产生较大的死体积或者不参与对流的体积，根据红外视频检测，这种的死体积的出现情况是大概率事件，且目前的简单的通氮气方式难以克服；三、移出反应混合物大量损失问题，四口瓶的多个口，以及主口偏小的问题，使得每一步骤后的处理时，反应混合物难以被妥善的移出，实践中大量或者大部分被损失，往往每一步都要在移出时由于操作问题减少1-2成的产物数量，不仅影响了实际得到的产物数量，而且还使得每个步骤的产率计算偏离了实际情况，这是使用四口瓶体系所无法克服的。还有就是存在加热回流的需要，四口瓶加热回流时，冷凝管和四口瓶僵硬地结合，中间的空隙无法忽略，且整体装置结合性不好，在高速搅拌时重心偏置，晃动明显，有装置崩坏的风险。
技术实现思路
本专利技术首先是提供一种特殊的反应釜，该反应釜相对四口瓶体系明显性能优异，不仅能实现高速下更稳定的搅拌，而且由于气流结构，氮气保护的效果更好，每一步都能实现更高的产率，并且由于结构是圆柱阔口且没有边口，反应混合物能够比较轻松地完全移出，避免了四口瓶反应移出的损失，还有，由于底部是圆柱形，接触面积远比四口瓶为大，底部配以适配的加热/冷冻装置，也能比四口瓶体系实现更好的加热/制冷效果。一种反应釜，其具有玻璃材质的本体，该本体具备釜盖、下凸缘、筒体，其特征在于：所述反应釜还包括进气组合、出气组合、固定装置、搅拌部；釜盖的中心处具有中间孔，中间孔是中心位于釜盖中心处的圆形通孔，其内侧表面呈磨砂状，用于与外套管的外周表面贴合；以釜盖的上表面中心点为中心，两侧对称地设有规格相同的圆柱型通孔的进气孔和出气孔；所述中间孔旁边釜盖上还设有一圆形通孔的加料孔，该加料孔具有磨砂内侧面以及与之配合的加料塞，所述加料塞具有截面积大于加料孔的塞部以及具有磨砂外表面的体部，所述筒体外表面中部有一圆环型的磨砂外表。釜盖上在加料孔相对于中间孔大约对称的另一侧设置有上大下小的回流孔，回流孔上设置有适配的回流密封塞和回流带孔塞，回流密封塞是塞部外表磨砂的玻璃制品，回流带孔塞为橡胶材质，且回流带孔塞中间有一上大下小的中间通孔，该中间通孔与回流冷凝管适配。如此设置，在不需回流时，回流密封赛填满回流孔，不使流出如四口瓶带胶塞的孔处的颈部，而颈部会有残留反应物的风险，在回流带孔塞和冷凝管结合时，由于橡胶的弹性，这样结合的韧性极好，高速搅拌时装置没有崩坏的风险，远好于普通四口瓶口与冷凝管口结合。进气组合包括进气管、进气空心胶塞以及进气通孔，所述进气管是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述进气管的高度为筒体高度的1-1.3倍之间，所述进气空心胶塞是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这进气空心胶塞的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的进气通孔，其内径使得进气管插入其中并与进气空心胶塞紧密结合。出气组合包括出气管、出气空心胶塞以及出气通孔，所述出气管是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述出气管的高度为筒体高度的0.2-0.4倍之间，所述出气空心胶塞是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这出气空心胶塞的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的出气通孔，其内径使得出气管插入其中并与出气空心胶塞紧密结合。固定装置具有左固定板、右固定板、左一法兰、左二法兰、右一法兰、右二法兰、前螺栓组合、后螺栓组合、左固定台、右固定台、固定底板、橡胶里衬。左固定板上右侧中间具有左半圆缺口，右固定板上左侧中间具有右半圆缺口，所述橡胶里衬是均由半圆形的左橡胶里衬和右橡胶里衬组成，左橡胶里衬和右橡胶里衬分别用强力胶粘在左半圆缺口和右半圆缺口的缺口内，以使得左半圆缺口和右半圆缺口合并形成的圆形缺口内，橡胶里衬和本体的磨砂外表紧密结合。左一法兰位于左固定板前边缘最右侧，左二法兰位于左固定板后边缘最右侧，右一法兰位于右固定板前边缘最左侧，右二法兰位于右固定板后边缘最左侧，当左固定板和右固定板缺口对齐拼合时，所述左一法兰和右一法兰对齐且其上的通孔也对齐，用前螺栓组合包含的前螺栓和前螺母旋入固定，所述左二法兰和右二法兰对齐且其上的通孔也对齐，用后螺栓组合包含的后螺栓和后螺母旋入固定；所述左一法兰和左二法兰以及左固定板是一体成型的，所述右一法兰、右二法兰和右固定板是一体成型的。所述左固定台具备长方体状的左固定台座以及左箍，左箍从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座之上，所述右固定台具备长方体状的右固定台座以及右箍，右箍从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板41的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座之上。搅拌部包括顶盖、内套管、外套管、搅拌棒、叶片，外套管具备上外套管和下外套管，顶盖呈倒U型，其下缘具有第一内螺纹，该内螺纹适配于上外套管外部最上侧的第一外螺纹，且在第一内螺纹和第一外螺纹旋紧后，所述顶盖的下部中间压紧内套管上表面，所述上外套管之内从上到下具有三个不同内径的内腔，上方第一内腔内径最大，中间第二内腔内径明显小于第一内腔，使得第一内腔下部形成一承托内套管下部的圆环形台阶，第三内腔内径与第一内腔近似，且其侧壁具有第二内螺纹，内套管为实心且其外径略小于上述第一内腔，内套管外部和第一空腔之间填满了凡士林，所述下外套管整体为圆环盖状，中间有一个大于搅拌棒外径的通孔，上侧靠外部有一向上的圆环凸部，圆环凸部的外侧有与第二内螺纹适配的第二外螺纹，下外套管上侧在圆环凸部内侧还有一较高的第二圆环凸部，当第二内螺纹和第二外螺纹完全旋紧后，第二圆环凸部的顶部离内套管本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种反应釜，其具有玻璃材质的本体(1)，该本体具备釜盖(11)、下凸缘(12)、筒体(13)，其特征在于：所述反应釜还包括进气组合(2)、出气组合(3)、固定装置(4)、搅拌部(5)；釜盖(11)的中心处具有中间孔(14)，中间孔(14)是中心位于釜盖(11)中心处的圆形通孔，其内侧表面呈磨砂状，用于与外套管(53)的外周表面贴合；以釜盖(11)的上表面中心点为中心，两侧对称地设有规格相同的圆柱型通孔的进气孔(15)和出气孔(16)；所述中间孔(14)旁边釜盖(11)上还设有一圆形通孔的加料孔(18)，该加料孔(18)具有磨砂内侧面以及与之配合的加料塞(19)，所述加料塞(19)具有截面积大于加料孔(18)的塞部(191)以及具有磨砂外表面的体部(192)，所述筒体外表面中部有一圆环型的磨砂外表(17)；釜盖(11)上在加料孔(18)相对于中间孔(14)大约对称的另一侧设置有上大下小的回流孔(10)，回流孔上设置有适配的回流密封塞(101)和回流带孔塞(102)，回流密封塞(101)是塞部外表磨砂的玻璃制品，回流带孔塞(102)为橡胶材质，且回流带孔塞(102)中间有一上大下小的中间通孔(103)，该中间通孔(103)与回流冷凝管适配；进气组合(2)包括进气管(21)、进气空心胶塞(22)以及进气通孔(23)，所述进气管(21)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述进气管(21)的高度为筒体(13)高度的1‑1.3倍之间，所述进气空心胶塞(22)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这进气空心胶塞(22)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的进气通孔(23)，其内径使得进气管(21)插入其中并与进气空心胶塞(22)紧密结合；出气组合(3)包括出气管(31)、出气空心胶塞(32)以及出气通孔(33)，所述出气管(31)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述出气管(31)的高度为筒体(13)高度的0.2‑0.4倍之间，所述出气空心胶塞(32)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这出气空心胶塞(32)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的出气通孔(33)，其内径使得出气管(31)插入其中并与出气空心胶塞(32)紧密结合；固定装置(4)具有左固定板(41)、右固定板(42)、左一法兰(411)、左二法兰(412)、右一法兰(421)、右二法兰(422)、前螺栓组合(43)、后螺栓组合(44)、左固定台(45)、右固定台(46)、固定底板(47)、橡胶里衬(48)；左固定板(41)上右侧中间具有左半圆缺口(410)，右固定板(42)上左侧中间具有右半圆缺口(420)，所述橡胶里衬(48)是均由半圆形的左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)组成，左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)分别用强力胶粘在左半圆缺口(410)和右半圆缺口(420)的缺口内，以使得左半圆缺口(410)和右半圆缺口(420)合并形成的圆形缺口内，橡胶里衬(48)和本体(1)的磨砂外表(17)紧密结合；左一法兰(411)位于左固定板(41)前边缘最右侧，左二法兰(412)位于左固定板(41)后边缘最右侧，右一法兰(421)位于右固定板(42)前边缘最左侧，右二法兰(422)位于右固定板(42)后边缘最左侧，当左固定板(41)和右固定板(42)缺口对齐拼合时，所述左一法兰(411)和右一法兰(422)对齐且其上的通孔也对齐，用前螺栓组合(43)包含的前螺栓和前螺母旋入固定，所述左二法兰(412)和右二法兰(422)对齐且其上的通孔也对齐，用后螺栓组合(44)包含的后螺栓和后螺母旋入固定；所述左一法兰(411)和左二法兰(412)以及左固定板(41)是一体成型的，所述右一法兰(421)、右二法兰(422)和右固定板(42)是一体成型的；所述左固定台(45)具备长方体状的左固定台座(452)以及左箍(451)，左箍(451)从侧面看呈“几”字型且厚度在2‑5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上，所述右固定台(46)具备长方体状的右固定台座(462)以及右箍(461)，右箍(461)从侧面看呈“几”字型且厚度在2‑5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上；搅拌部(5)包括顶盖(51)、内套管(52)、外套管(53)、搅拌棒(54)、叶片(55)，外套管(53)具备上外套管(531)和下外套管(532)，顶盖(51)呈倒U型，其下缘具有第一内螺纹，该内螺纹适配于上外套管(531)外部最上侧的第一外螺纹，且在第一内螺纹和第一外螺纹旋紧后，所述顶盖(51)的下部中间压紧内套管(52)上表面，所述上外套管(531)之内从上到下具有三个不同内径的内腔，上方第一内腔内径最大...

【技术特征摘要】
1.一种反应釜，其具有玻璃材质的本体(1)，该本体具备釜盖(11)、下凸缘(12)、筒体(13)，其特征在于：所述反应釜还包括进气组合(2)、出气组合(3)、固定装置(4)、搅拌部(5)；釜盖(11)的中心处具有中间孔(14)，中间孔(14)是中心位于釜盖(11)中心处的圆形通孔，其内侧表面呈磨砂状，用于与外套管(53)的外周表面贴合；以釜盖(11)的上表面中心点为中心，两侧对称地设有规格相同的圆柱型通孔的进气孔(15)和出气孔(16)；所述中间孔(14)旁边釜盖(11)上还设有一圆形通孔的加料孔(18)，该加料孔(18)具有磨砂内侧面以及与之配合的加料塞(19)，所述加料塞(19)具有截面积大于加料孔(18)的塞部(191)以及具有磨砂外表面的体部(192)，所述筒体外表面中部有一圆环型的磨砂外表(17)；釜盖(11)上在加料孔(18)相对于中间孔(14)大约对称的另一侧设置有上大下小的回流孔(10)，回流孔上设置有适配的回流密封塞(101)和回流带孔塞(102)，回流密封塞(101)是塞部外表磨砂的玻璃制品，回流带孔塞(102)为橡胶材质，且回流带孔塞(102)中间有一上大下小的中间通孔(103)，该中间通孔(103)与回流冷凝管适配；进气组合(2)包括进气管(21)、进气空心胶塞(22)以及进气通孔(23)，所述进气管(21)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述进气管(21)的高度为筒体(13)高度的1-1.3倍之间，所述进气空心胶塞(22)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这进气空心胶塞(22)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的进气通孔(23)，其内径使得进气管(21)插入其中并与进气空心胶塞(22)紧密结合；出气组合(3)包括出气管(31)、出气空心胶塞(32)以及出气通孔(33)，所述出气管(31)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述出气管(31)的高度为筒体(13)高度的0.2-0.4倍之间，所述出气空心胶塞(32)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这出气空心胶塞(32)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的出气通孔(33)，其内径使得出气管(31)插入其中并与出气空心胶塞(32)紧密结合；固定装置(4)具有左固定板(41)、右固定板(42)、左一法兰(411)、左二法兰(412)、右一法兰(421)、右二法兰(422)、前螺栓组合(43)、后螺栓组合(44)、左固定台(45)、右固定台(46)、固定底板(47)、橡胶里衬(48)；左固定板(41)上右侧中间具有左半圆缺口(410)，右固定板(42)上左侧中间具有右半圆缺口(420)，所述橡胶里衬(48)是均由半圆形的左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)组成，左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)分别用强力胶粘在左半圆缺口(410)和右半圆缺口(420)的缺口内，以使得左半圆缺口(410)和右半圆缺口(420)合并形成的圆形缺口内，橡胶里衬(48)和本体(1)的磨砂外表(17)紧密结合；左一法兰(411)位于左固定板(41)前边缘最右侧，左二法兰(412)位于左固定板(41)后边缘最右侧，右一法兰(421)位于右固定板(42)前边缘最左侧，右二法兰(422)位于右固定板(42)后边缘最左侧，当左固定板(41)和右固定板(42)缺口对齐拼合时，所述左一法兰(411)和右一法兰(422)对齐且其上的通孔也对齐，用前螺栓组合(43)包含的前螺栓和前螺母旋入固定，所述左二法兰(412)和右二法兰(422)对齐且其上的通孔也对齐，用后螺栓组合(44)包含的后螺栓和后螺母旋入固定；所述左一法兰(411)和左二法兰(412)以及左固定板(41)是一体成型的，所述右一法兰(421)、右二法兰(422)和右固定板(42)是一体成型的；所述左固定台(45)具备长方体状的左固定台座(452)以及左箍(451)，左箍(451)从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上，所述右固定台(46)具备长方体状的右固定台座(462)以及右箍(461)，右箍(461)从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上；搅拌部(5)包括顶盖(51)、内套管(52)、外套管(53)、搅拌棒(54)、叶片(55)，外套管(53)具备上外套管(531)和下外套管(532)，顶盖(51)呈倒U型，其下缘具有第一内螺纹，该内螺纹适配于上外套管(531)外部最上侧的第一外螺纹，且在第一内螺纹和第一外螺纹旋紧后，所述顶盖(51)的下部中间压紧内套管(52)上表面，所述上外套管(531)之内从上到下具有三个不同内径的内腔，上方第一内腔内径最大，中间第二内腔内径明显小于第一内腔，使得第一内腔下部形成一承托内套管(52)下部的圆环形台阶，第三内腔内径与第一内腔近似，且其侧壁具有第二内螺纹，内套管(52)为实心且其外径略小于上述第一内腔，内套管(52)外部和第一空腔之间填满了凡士林，所述下外套管(532)整体为圆环盖状，中间有一个大于搅拌棒(54)外径的通孔，上侧靠外部有一向上的圆环凸部，圆环凸部的外侧有与第二内螺纹适配的第二外螺纹，下外套管(532)上侧在圆环凸部内侧还有一较高的第二圆环凸部，当第二内螺纹和第二外螺纹完全旋紧后，第二圆环凸部的顶部离内套管(52)下表面的距离在1cm之内。2.如权利要求1所述的一种反应釜，其特征在于：还包括内槽为空心圆柱形槽且大于所述筒体(13)下部的冰水浴锅、水浴锅、电加热套、零下降温槽；所述加料孔(18)的内径略大于加样用滴管；所述筒体(13)的容积在2000-3000ml。3.一种双卤代含氮杂环化合物的制备方法，其利用如权利要求2所述反应釜进行，其制备步骤在于：1)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，将140-160g的4-氯-2-氟苯甲腈、3.5-4.5g的苄基三乙基氯化铵，310-330g的碳酸钾、140-160g的氰基乙酸乙酯在筒体(13)之内溶于1450-1550ml的THF中，合上釜盖(11)，对反应混合物施加200-250转/min的转速搅拌，以100-180ml/min通入氮气，加热至65-75℃，反应10-16h，停止搅拌，将混合物全部移出至较大广口玻璃容器中，加入900-1100ml水中充分搅拌10-20min，用1L的乙酸乙酯萃取2次，用1L水洗涤1-3次，用饱和食盐水1L洗涤一次，用30-50g的无水硫酸镁干燥30-50min，抽滤，旋干有机相得步骤1产品2-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氰基乙酸乙酯；2)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，用浓硫酸：水＝3:1的比例配制好380-420ml的硫酸水溶液，将硫酸水溶液加入筒体(13)之内，溶于1450-1550ml的THF中，合上釜盖(11)，以100-180ml/min通入氮气，以600-750转/min的转速搅拌10min，降速至100-180转/min，从加料孔(18)以缓慢的速度加入90-110g的步骤1产物，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘建勋，
申请(专利权)人：北京六合宁远科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11