一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用，该药物组合物为纳米颗粒，包括两层结构，内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双‑正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或者双‑正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层。该纳米沉淀法具有还原敏感降解性，不仅载药量高、稳定性好、长循环，而且具有靶向释药功能。该还原敏感脂质药物组合物通过纳米沉淀法制备，简单工艺，其用于制备抗肿瘤药物制剂。

A reductive sensitive lipid pharmaceutical composition, its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用，属于医药

技术介绍
纳米颗粒是一种重要的药物载体，包括聚合物纳米粒子、脂质体、脂质纳米粒、微乳液等，可以负载控释各种药物。负载在脂质体、脂质纳米粒、微乳液中的药物在体内循环过程中，药物易于从纳米颗粒中渗漏出来，影响药效的发挥。此外，脂质体通常稳定性差，不利于药物在靶组织的释放。在脂质体表面覆盖亲水性大分子如聚乙二醇，可以延长脂质体在血液中的循环时间，也称为隐形纳米颗粒，减缓药物的渗漏。隐形纳米颗粒不仅具有长循环时间，而且可以利用肿瘤毛细血管增强渗透效应，提高药物的肿瘤靶向作用，提高抗肿瘤效果。但是，由于循环时间过长，又容易导致纳米颗粒在手足部分沉积，例如多柔比星最常见的给药方式是通过纳米颗粒负载注射给药，但是多柔比星长循环纳米颗粒在手足部位的沉积常导致手足病。因此，载药纳米颗粒特别是长循环纳米颗粒在血液中循环有利于到达肿瘤部位，但在肿瘤部位需要快速解体释药，也就是要求具有一定的肿瘤靶向降解作用。聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物等亲脂性聚合物纳米粒子可以包埋疏水性药物，但是稳定性通常较差，易于聚集。聚合物纳米水凝胶可以包埋亲水性药物，易于渗漏到组织液中。在聚合物纳米粒子或纳米水凝胶表面覆盖脂质，可以提高纳米粒子的稳定性，而且疏水性脂质有利于阻止包埋于纳米水凝胶中的亲水性药物渗漏，但是这种杂化纳米粒子不具有靶向性，在肿瘤组织的释放难以控制。因此，特别需要专利技术一种具有还原敏感靶向的杂化纳米药物，其载药纳米颗粒因还原敏感彻底解体而快速释药，克服纳米颗粒释药无靶向性的缺陷。
技术实现思路
技术问题：本专利技术的目的在于提供一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用，该还原敏感脂质药物组合物为两层结构，内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或者双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层，具有还原敏感降解性；同时提供一种还原敏感脂质药物组合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用，该药物组合物针对肿瘤组织还原环境具有敏感降解特性，实现药物靶向释放，提高药效，降低毒性。技术方案：本专利技术提供了一种还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物为纳米颗粒，包括两层结构，其内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或者双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层。其中：所述的纳米颗粒的粒径为20～180nm，脂质分子层为单分子脂质层或双分子脂质层，其中助剂的质量含量低于50％。所述的双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱的结构通式如下：式中，m是2～10的正整数，n是7～15的正整数。所述可降解聚合物为聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物或聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物中任意一种或多种的组合物。所述抗肿瘤药物是紫杉醇类药物、喜树碱类药物、长春碱类药物、蒽环类药物或铂药物中的一种或多种。所述的紫杉醇类药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛。所述的喜树碱类药物包括喜树碱、羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、勒托替康、贝洛替康和7-羟甲基喜树碱。所述的长春碱类药物包括长春新碱和长春瑞滨。所述的蒽环类药物包括米托蒽醌、多柔比星、佐柔比星、表柔比星、伊达比星和莎巴比星。所述的铂药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、乐铂或者顺式-双新癸酸-反式-R,R-1,2-环已二胺合铂(Ⅱ)。所述助剂是磷脂、胆固醇或聚乙二醇修饰的脂质的一种或多种。其中磷脂包括天然磷脂和合成磷脂；聚乙二醇修饰的脂质包括二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸、二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-抗体、二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-靶向肽。所述合成磷脂包括二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)。从体外降解速度来看，该还原敏感药物组合物表现还原敏感降解性。从体外药效筛选来看，该还原敏感药物组合物表现良好的抗肿瘤活性。本专利技术的还原敏感药物组合物，可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂。本专利技术还提供了一种还原敏感脂质药物组合物的制备方法，该还原敏感脂质药物组合物通过纳米沉淀法制备。本专利技术还提供了一种还原敏感脂质药物组合物的应用，该还原敏感脂质药物组合物应用于抗肿瘤药物制剂的制备。所述的抗肿瘤药物制剂为液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂或凝胶剂。所述的抗肿瘤药物制剂可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。有益效果：本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：本专利技术所述的还原敏感脂质药物组合物为纳米颗粒，包括两层结构，内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层，结合了脂质体和聚合物纳米颗粒药物载体两者的优势，具有载药量高、负载药物不易泄漏的特点；本专利技术所述的还原敏感脂质药物组合物为纳米颗粒，具有还原敏感降解性，在肿瘤部位或肿瘤细胞中高浓度谷胱甘肽存在下，所述双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱的双硫键快速断裂崩解，快速释放药物，发挥药效；本专利技术所述还原敏感脂质药物组合物，稳定性好、长循环，而且在肿瘤部位因还原微环境响应而具有靶向解体和快速释药功能；本专利技术的还原敏感药物组合物从体外降解速度来看，表现还原敏感降解性；本专利技术的还原敏感药物组合物从体外药效筛选来看，表现良好的抗肿瘤活性；本专利技术的还原敏感药物组合物，可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂。本专利技术所述还原敏感脂质药物组合物可以采用简单工艺，如纳米沉淀法等非常容易地制备，颗粒直径20～180nm；本专利技术所述的还原敏感药物组合物制备得到的抗肿瘤药物制剂，具有优异抗肿瘤活性。附图说明图1为激光粒度仪测量实施例1制备得到的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒的平均粒径图；图2为透射电镜测量实施例1制备得到的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒图；图3为多柔比星还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒在含有(或不含)二硫苏糖醇DTT介质中的释放曲线；图4为负载多柔比星还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒组的体内抗肿瘤效果图：肿瘤体积变化；图5为负载多柔比星还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒组的体内抗肿瘤效果图：小鼠体重变化。具体实施方式下面结合说明书附图和实施例对本专利技术的技术方案做进一步详细说明。本专利技术的还原敏感脂质药物组合物，为纳米颗粒，粒径为20～180nm，包括两层结构，内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层。所述的双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱的结构通式如下：式中，m是2～10的正整数，n是7～15的正整本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种还原敏感脂质药物组合物，其特征在于：该药物组合物为纳米颗粒，包括两层结构，其内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双‑正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或者双‑正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层。

【技术特征摘要】
1.一种还原敏感脂质药物组合物，其特征在于：该药物组合物为纳米颗粒，包括两层结构，其内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或者双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层。2.根据权利要求1所述的一种还原敏感脂质药物组合物，其特征在于：所述的纳米颗粒的粒径为20～180nm，脂质分子层为单分子脂质层或双分子脂质层，其中助剂的质量含量低于50％。3.根据权利要求1所述的一种还原敏感脂质药物组合物，其特征在于：所述的双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱的结构通式如下：式中，m是2～10的正整数，n是7～15的正整数。4.根据权利要求1所述的还原敏感脂质药物组合物，其特征在于：所述可降解聚合物为聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物或聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物中任意一种或多种的组合物。5.根据权利要求1所述的还原敏感脂质药物组合物，其特征在于：所述抗肿瘤药物是紫杉醇类药物、喜树碱类药物、长春碱类药物、蒽环类药物或铂药物中的一种或多种。6.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李新松，何伟，李漫，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32