双氯芬酸钠注射用原位凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了双氯芬酸钠注射用原位凝胶，由以下原辅料按质量分数组成：双氯芬酸钠、泊洛沙姆、防腐剂、络合剂和注射用水。本发明专利技术还公开了双氯芬酸钠注射用原位凝胶的制备方法。双氯芬酸钠注射用原位凝胶安全、有效、质量可控，具有温敏性，在室温下是液体状态，肌肉注射后在体温下形成凝胶型半固体药物贮库，从而达到缓释的作用。本品与常规双氯芬酸钠注射液相比，血药浓度平稳，持效时间长，给药次数减少，给药更方便，动物适应性强。

In situ gel for diclofenac sodium injection and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
双氯芬酸钠注射用原位凝胶及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种双氯芬酸钠注射用原位凝胶及其制备方法。
技术介绍
双氯芬酸钠为强效非甾体抗炎药，国外首先由汽巴-嘉基公司研制，并于1974年上市，国内于1985年合成，临床用于消炎、解热、镇痛和抗风湿等，其消炎、解热作用较消炎痛强2.0~2.5倍，较阿司匹林强26~50倍。双氯芬酸钠耐受性好，剂量小，个体差异小，胃肠道副反应也比大多数非菌类抗炎药轻，使用广泛。目前，国家药监局批准的双氯芬酸钠制剂品种有30个，分别是：双氯芬酸钠肠溶片、双氯芬酸钠注射液、双氯芬酸钠滴眼液、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠凝胶、双氯芬酸钠栓、双氯芬酸钠缓释片、双氯芬酸钠缓释胶囊、注射用双氯芬酸钠利多卡因、双氯芬酸钠利多卡因注射液、双氯芬酸钠气雾剂、双氯芬酸钠片、双氯芬酸钠喷雾剂、双氯芬酸钠搽剂、双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液、双氯芬酸钠缓释片(Ⅰ)、双氯芬酸钠缓释胶囊(Ⅰ)、注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因、双氯芬酸钠乳膏、双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊、双氯芬酸钠含片、双氯芬酸钠栓(Ⅱ)、双氯芬酸钠缓释片(Ⅳ)、双氯芬酸钠缓释片(Ⅴ)、双氯芬酸钠缓释胶囊(Ⅲ)、双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊、双氯芬酸钠肠溶胶囊、双氯芬酸钠贴、复方双氯芬酸钠注射液、庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液。国内已经批准的双氯芬酸钠注射液，人用药规格为2ml：50mg；兽用药规格为（1）5ml：0.25g，（2）100ml：5g。国外已经批准的双氯芬酸钠注射液规格，（1）2ml:75mg，（2）3ml:75mg。在药物制剂领域和用药范围内，未见到双氯芬酸钠注射用原位凝胶的报道。双氯芬酸钠注射用原位凝胶，能弥补溶液型双氯芬酸钠注射液的不足，具有温度敏感性，常温下为液体，注入体内后，在体温时形成凝胶，独特的溶液-凝胶相变，使其在用药部位滞留时间延长，双氯芬酸钠从凝胶中逐渐释放，而达到延缓释放的目的。双氯芬酸钠在人药应用领域，已有缓释胶囊、缓释片等多种长效缓释剂型。在兽药应用领域，仅有双氯芬酸钠注射液剂型。在兽医临床使用中，一个疗程往往需要数次重复注射给药，动物依从性差，多次注射给药费时费力并且容易造成动物应激。将双氯芬酸钠制备成注射用原位凝胶，一次给药可维持较长的有效血药浓度，并保持浓度持续稳定，从而减少给药次数，节省人力物力，减少动物应激，提高养殖效益。
技术实现思路
针对现有技术中的这些缺陷，本专利技术目的在于提供一种双氯芬酸钠注射用原位凝胶，属于温敏型凝胶，对温度敏感，常温为液体状态，肌肉注射后在体温下，可由液态变成半固体凝胶状，双氯芬酸钠从凝胶中逐渐释放，从而达到缓释的作用。本专利技术另一目的在于提供上述双氯芬酸钠注射用温度敏感原位凝胶的制备方法。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种双氯芬酸钠注射用原位凝胶，所述原位凝胶包含双氯芬酸钠和泊洛沙姆。根据本专利技术的某些实施方式，所述泊洛沙姆包含第一泊洛沙姆和第二泊洛沙姆。根据本专利技术的某些实施方式，所述第一泊洛沙姆是泊洛沙姆407。根据本专利技术的某些实施方式，所述第二泊洛沙姆是泊洛沙姆188。根据本专利技术的某些实施方式，所述第一泊洛沙姆与第二泊洛沙姆的比例为2:1～15:1。根据本专利技术的某些实施方式，所述原位凝胶还包含防腐剂。根据本专利技术的某些实施方式，所述防腐剂是苯甲醇、三氯叔丁醇和苯乙醇中的一种或多种。根据本专利技术的某些实施方式，所述原位凝胶还包含络合剂。根据本专利技术的某些实施方式，所述络合剂是EDTA-2Na、柠檬酸钠和葡萄糖酸钠中的一种或多种。根据本专利技术的某些实施方式，所述原位凝胶还包含注射用水。根据本专利技术的某些实施方式，所述原位凝胶的组成成分及其重量体积比（单位：g/ml，以下同）为：双氯芬酸钠2%～10%泊洛沙姆40715%～20%泊洛沙姆1881%～10%防腐剂0.01%～0.09%络合剂0.01%～0.03%注射用水59.07%～81.98%根据本专利技术的某些实施方式，所述原位凝胶的组成成分及其重量体积比例为：2～10g双氯芬酸钠，15～20g泊洛沙姆407，1～10g泊洛沙姆188，0.01～0.09g防腐剂，0.01～0.03g络合剂，注射用水加至100ml。根据本专利技术的优选实施方式，所述双氯芬酸钠注射用原位凝胶的组成成分及其重量体积比例为：5～6g双氯芬酸钠，17～18g泊洛沙姆407，3～7g泊洛沙姆188，0.05～0.07g苯甲醇，0.02～0.03gEDTA-2Na，注射用水加至100ml。根据本专利技术的进一步优选实施方式，所述双氯芬酸钠注射用原位凝胶的组成成分及其重量体积比例为：5g双氯芬酸钠，18g泊洛沙姆407，4g泊洛沙姆188，0.05g苯甲醇，0.03gEDTA-2Na，注射用水加至100ml。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种双氯芬酸钠注射用原位凝胶的制备方法为，所述方法包括：将第一泊洛沙姆和第二泊洛沙姆溶解形成溶液；溶解双氯芬酸钠；把溶解的防腐剂和络合剂加入双氯芬酸钠溶液中；把双氯芬酸钠溶液加入到泊洛沙姆溶液中，并且过滤获得双氯芬酸钠注射用原位凝胶。根据本专利技术的某些实施方式，所述第一泊洛沙姆是泊洛沙姆407。根据本专利技术的某些实施方式，所述第二泊洛沙姆是泊洛沙姆188。根据本专利技术的某些实施方式，所述将第一泊洛沙姆和第二泊洛沙姆溶解是低温溶解。根据本专利技术的某些实施方式，所述低温是1-5℃。根据本专利技术的某些实施方式，所述过滤是微孔滤膜滤过。根据本专利技术的某些实施方式，所述微孔滤膜滤过是0.22μm。根据本专利技术的某些实施方式，将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188以一定的比例加注射用水润湿，并保持低温溶解，直到形成粘稠的、透明的泊洛沙姆溶液；将双氯芬酸钠用注射用水溶解，搅拌均匀，加入事先用少量注射用水溶解的防腐剂和络合剂溶液，搅拌均匀，加到泊洛沙姆溶液中，搅拌均匀，注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜滤过，得到双氯芬酸钠注射用原位凝胶。根据本专利技术的某些实施方式，所述搅拌使用机械搅拌机，转速100-400r/min，搅拌3-10分钟。根据本专利技术的某些实施方式，用少量注射用水一起溶解防腐剂和络合剂溶液。根据本专利技术的某些实施方式，用少量注射用水分别溶解防腐剂和络合剂溶液，再混合。本专利技术双氯芬酸钠注射用原位凝胶的相变温度介于35℃～38℃之间。本专利技术双氯芬酸钠注射用原位凝胶中含有防腐剂，起防腐和注射给药时麻醉镇痛的作用。根据本专利技术的某些实施方式，所述防腐剂是苯甲醇、三氯叔丁醇和苯乙醇中的一种或多种。本专利技术双氯芬酸钠注射用原位凝胶中，还含有络合剂，所述络合剂起到络合制剂中金属离子，稳定制剂，保证制剂质量的作用。根据本专利技术的某些实施方式，所述络合剂是EDTA-2Na、柠檬酸钠和葡萄糖酸钠中的一种或多种。现有技术中仅仅报道了使用泊洛沙姆制备酸性和中性药物的原位凝胶的方法，尚未报道使用泊洛沙姆制备碱性药物的原位凝胶的方法。本专利技术涉及的双氯芬酸钠成碱性，pH值大约为8.0-9.0，例如8.0-8.5或8.5-9.0。因此专利技术是第一次报道使用泊洛沙姆制备碱性药物的原位凝胶。本专利技术的优点在于，制备了具有适宜相变温度的双氯芬酸钠制备成注射用原位凝胶,室温下为液体状态，便于过滤、灌装等生产操作，也便于注射给药操作，给动物肌肉注射后，在注射部位形成凝胶。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双氯芬酸钠注射用原位凝胶，所述原位凝胶包含双氯芬酸钠和泊洛沙姆，优选所述泊洛沙姆包含第一泊洛沙姆和第二泊洛沙姆。

【技术特征摘要】
1.一种双氯芬酸钠注射用原位凝胶，所述原位凝胶包含双氯芬酸钠和泊洛沙姆，优选所述泊洛沙姆包含第一泊洛沙姆和第二泊洛沙姆。2.根据权利要求1所述的原位凝胶，其中，所述第一泊洛沙姆是泊洛沙姆407，所述第二泊洛沙姆是泊洛沙姆188，优选所述第一泊洛沙姆与第二泊洛沙姆的比例为2:1～15:1。3.根据权利要求1所述的原位凝胶，其中，所述原位凝胶还包含防腐剂，优选所述防腐剂是苯甲醇、三氯叔丁醇和苯乙醇中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的原位凝胶，其中，所述原位凝胶还包含络合剂，优选所述络合剂是EDTA-2Na、柠檬酸钠和葡萄糖酸钠中的一种或多种。5.根据权利要求1-4中任一项所述的原位凝胶，其中，所述原位凝胶的组成成分及其重量体积比（单位：g/ml，以下同）为：双氯芬酸钠2%～10%泊洛沙姆40715%～20%泊洛沙姆1881%～10%防腐剂0.01%～0.09%络合剂0.01%～0.03%注射用水59.07%～81.98%。6.根据权利要求5所述的原位凝胶，其中，所述原位凝胶的组成成分及其重量体积比例为：2～10g双氯芬酸钠，15～20g泊洛沙姆407，1～10g泊洛...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘哲林，张传津，王晓洁，尹洪习，张利娜，梁爱军，荣世阳，韩易航，付晓娟，吕淑榮，周大卫，
申请(专利权)人：烟台绿叶动物保健品有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37