一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法，本发明专利技术通过选择特定的碱和溶剂、特定的反应温度和时间等条件、特定的用量，制得了具有较高收率的结构新颖的咪唑甲胺类衍生物，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择,可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

A Method for the Preparation of Imidazolamide Derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法。
技术介绍
咪唑甲胺结构不仅是大量天然产物和药物的重要中间体，也是一些药物的重要结构单元。文献报道的咪唑甲胺的制备主要是通过咪唑醛亚胺和格氏试剂反应获得(PCTInt.Appl.,2011053542，PCTInt.Appl.,2011023703)，但是通过该方法主要获得的是具有保护基的咪唑甲胺类化合物，然后需要再通过脱除保护基才能得到最终产物伯胺类咪唑甲胺衍生物，要想获得氨基上带有取代基的咪唑甲胺衍生物，还需要再进行衍生反应。因此，亟需一步法制备咪唑甲胺衍生物的方法。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法。本专利技术公开了一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，它包括以下步骤：式中，R1选自n1个R20取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基或苯基；其中，n1为0～3的整数；R20选自氘、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、羧基；R2选自氢、氘、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；R3选自n2个R22取代的苯基；其中，n2为0～3的整数；R22各自独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基；或者，R2与R3相连形成4～6元环；n为0～3的整数；将式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3溶于甲醇中，反应完成后，硅胶板层析得式Ⅰ所示化合物。优选的，R1选自C1～C2烷基、C2～C3烯基、n1个R20取代的苯基；其中，n1为0～2的整数；R20选自氘、卤素、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基；R2选自氢、氘、C1～C2烷基；R3选自n2个R22取代的苯基；其中，n2为0～2的整数；R22各自独立地选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、卤素、硝基；或者，R2与R3相连形成4～6元环；n为0～2的整数。更优选的，R1选自乙基、乙烯基、n1个R20取代的苯基；其中，n1为0或1；R20选自氘、F、Cl、甲基、甲氧基；R2选自氢、氘；R3选自n2个R22取代的苯基；其中，n2为0或1；R22各自独立地选自甲基、甲氧基、Cl、硝基；或者，R2与R3相连形成5元环；n为0～2的整数。进一步的，所述化合物1、化合物2、K2CO3、甲醇的投料比为1：0.5～1.2：0.5～1.2：400～500mol/mol/mol/mL，优选为1：1.2：1.2：500mol/mol/mol/mL。进一步的，所述反应温度为40～60℃。优选的，所述反应温度为40℃。进一步的，所述反应时间为10～240min。优选的，所述反应时间为15～60min。更优选的，所述反应时间为15min。进一步的，所述硅胶板层析的洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝20:1。本专利技术还提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：式中，R1选自n1个R20取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基或苯基；其中，n1为0～3的整数；R20选自氘、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、羧基；R2选自氢、氘、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；R3选自n2个R22取代的苯基；其中，n2为0～3的整数；R22各自独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基；或者，R2与R3相连形成4～6元环；n为0～3的整数；将式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3溶于甲醇中，反应完成后，硅胶板层析得式Ⅰ所示化合物。优选的，R1选自C1～C2烷基、C2～C3烯基、n1个R20取代的苯基；其中，n1为0～2的整数；R20选自氘、卤素、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基；R2选自氢、氘、C1～C2烷基；R3选自n2个R22取代的苯基；其中，n2为0～2的整数；R22各自独立地选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、卤素、硝基；或者，R2与R3相连形成4～6元环；n为0～2的整数。更优选的，R1选自乙基、乙烯基、n1个R20取代的苯基；其中，n1为0或1；R20选自氘、F、Cl、甲基、甲氧基；R2选自氢、氘；R3选自n2个R22取代的苯基；其中，n2为0或1；R22各自独立地选自甲基、甲氧基、Cl、硝基；或者，R2与R3相连形成5元环；n为0～2的整数。所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备IDO抑制剂类药物中的用途；优选的，所述IDO抑制剂类药物为IDO-1和/或IDO-2抑制剂类药物。所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与IDO活性异常相关的疾病的药物中的用途。所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物中的用途。本专利技术提供了一种药物组合物，它是以所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。C1～C4烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的烃链。卤素为氟、氯、溴或碘。本专利技术所述“未反应”是指相应条件下的反应无法进行。本专利技术提供了一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法，本专利技术通过选择特定的碱和溶剂、特定的反应温度和时间等条件、特定的用量，制得了具有较高收率的结构新颖的咪唑甲胺类衍生物，且该收率为过柱纯化后的收率，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择,可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。1)药材与试剂2)主要仪器所用试剂及原料均为市售分析纯，且未经任何纯化。所用仪器主要涉及AUW120D型电子精密天平、DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器、85-2型恒温磁力搅拌器、SHB-III型循环水式多用真空泵、ZF-6型三用紫外分析仪、R501型旋转蒸发仪、WS202型电热恒温干燥箱、SB-3200DTD型超声波清洗器、Bruke本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：式中，R1选自n1个R20取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基或苯基；其中，n1为0～3的整数；R20选自氘、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、羧基；R2选自氢、氘、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；R3选自n2个R22取代的苯基；其中，n2为0～3的整数；R22各自独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基；或者，R2与R3相连形成4～6元环；n为0～3的整数；将式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3溶于甲醇中，反应完成后，硅胶板层析得式Ⅰ所示化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1选自C1～C2烷基、C2～C3烯基、n1个R20取代的苯基；其中，n1为0～2的整数；R20选自氘、卤素、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基；R2选自氢、氘、C1～C2烷基；R3选自n2个R22取代的苯基；其中，n2为0～2的整数；R22各自独立地选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、卤素、硝基；或者，R2与R3相连形成4～6元环；n为0～2的整数。3.根据权利要求2所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨羚羚，王周玉，钱珊，李玲，徐伟，杨欢，刘思言，姚昊，宴婕，李超，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：四川,51