【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】成纤维细胞活化蛋白(FAP)-靶向成像和治疗相关申请的交叉参考本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2016年12月14日递交的美国临时申请序列号62/434380和2017年10月20日递交的美国临时申请序列号62/575050的优先权，其中其两者通过参考以其全部结合至本文中。
本教导通常涉及用于将患者的肿瘤微环境成像的缀合物和方法，并且在一些实施方案中涉及用于将患者的肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞(CAF)成像的缀合物和方法。本教导还涉及用于在患者中治疗性治疗癌细胞和/或CAF的缀合物和方法。背景肿瘤微环境在肿瘤的生长和发育中起重要作用。除癌细胞之外，肿瘤还包括浸润免疫和炎性细胞，比如T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓样抑制细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)、血液和淋巴管系统网络及细胞外基质(ECM)。没有这些细胞的帮助，肿瘤无法获得免疫逃逸、转移和抵抗特性。CAF为肿瘤微环境中存在的主要细胞类型之一，并且在许多趋化因子、细胞因子、生长因子的分泌以及ECM的修饰和降解中起作用。CAF过度表达成纤维细胞活化蛋白α(FAP)，其在健康细胞上具有有限的表达。FAP为II型膜整合蛋白，其属于能够切割脯氨酸-氨基酸肽键的较大的蛋白酶家族。同一家族的其他成员为二肽基肽酶IV(DPPIV)和脯氨酰寡肽酶(POP)。FAP呈现出内肽酶和外肽酶两种活性。发现FAP主要位于细胞表面，但也报道了在人体血浆中可溶形式的该蛋白质。FAP作为同型二聚体存在。发现FAP在超过90％的上皮实体肿瘤的CAF、涉及伤口愈合和重塑的组织中表达。通过荧光引导手术改善了肿瘤块的有效手术去...
【技术保护点】
1.一种具有以下结构的缀合物或其药学上可接受的盐：B‑L‑X，其中B包含成纤维细胞活化蛋白(FAP)抑制剂；L包含二价接头；和X包含近红外(NIR)染料、放射性成像剂或有效对抗癌细胞和/或癌症相关成纤维细胞(CAF)的治疗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.14 US 62/434380;2017.10.20 US 62/5750501.一种具有以下结构的缀合物或其药学上可接受的盐：B-L-X，其中B包含成纤维细胞活化蛋白(FAP)抑制剂；L包含二价接头；和X包含近红外(NIR)染料、放射性成像剂或有效对抗癌细胞和/或癌症相关成纤维细胞(CAF)的治疗剂。2.权利要求1的缀合物，其中B具有以下结构：其中R1和R2为相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基；R3为C1-C4烷基、腈或异腈；R4、R5和R6为相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基；和n为1-8的整数。3.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个为卤素。4.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个为氟。5.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R3为腈。6.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5和R6的每一个为氢。7.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B具有以下结构：8.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B具有以下结构：9.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含至少一种选自以下的D-或L-构型的氨基酸或其衍生物：Lys、Asn、Thr、Ser、Ile、Met、Pro、His、Gln、Arg、Gly、Asp、Glu、Ala、Val、Phe、Leu、Tyr、Cys和Trp。10.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含至少两种独立地选自Glu和Cys的氨基酸或其衍生物。11.权利要求10的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基酸衍生物为具有与侧链羧酸共价连接以形成酰胺键的氨基糖部分的谷氨酸。12.权利要求11的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基糖部分为1-脱氧-1-氨基-D-葡萄糖醇。13.权利要求9的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含式Glu-Glu-Glu的氨基酸部分，其中所述谷氨酸任选地用与侧链羧酸共价连接以形成酰胺键的氨基糖部分取代。14.权利要求14的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基糖部分为1-脱氧-1-氨基-D-葡萄糖醇。15.权利要求14的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述Glu-Glu-Glu通过羧酸侧链彼此共价键合。16.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含下式的部分：其中m为0-9的整数，p为3-10的整数，q为3-100的整数。17.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含选自以下的部分：其中R7和R8的每一个独立地为H或C1-C6烷基；t为1-8的整数。18.权利要求17的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头具有下式：19.权利要求17的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8为H；和t为2。20.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含肼。21.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L包含以下结构：22.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含选自以下的部分：其中R6为H或C1-C6烷基。23.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含下式：24.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X包含荧光染料。25.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X包含NIR染料。26.权利要求24的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述荧光染料为荧光素马来酰亚胺或异硫氰酸荧光素(FITC)。27.权利要求25的缀合物或其药学上可接受的盐，其中NIR染料为S0456。28.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X具有以下结构：29.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X具有以下结构：30.具有以下结构的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐：31.具有以下结构的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐：32.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X为下式的螯合剂：33.权利要求32的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X包含与所述螯合剂配位的放射性金属同位素。34.一种具有以下结构的缀合物：其中L包含二价接头；和X包含近红外(NIR)染料。35.具有以下结构的权利要求34的缀合物：36.一种从患者手术去除癌症相关成纤维细胞(CAF)的方法，所述方法包括：将缀合物传递至所述患者的肿瘤微环境，所述肿瘤微环境包含至少一个CAF，所述缀合物具有以下结构其中L包含二价接头和X包含近红外(NIR)染料；通过对其施加光学刺激引起所述NIR染料发荧光；和基于所述荧光的结果切割所述患者的含有CAF的组织。37.权利要求36的方法，其中通过所述缀合物成像的含有CAF的组织包含基质细胞。38.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A为选自长春花生物碱、念珠藻素、硼替佐米、硫代硼替佐米、微管溶素、氨基喋呤、雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、依维莫司、α-鹅膏毒素、疣孢菌素、膜海鞘素B、格尔德霉素、purvalanolA、伊斯平斯、布地奈德、达沙替尼、埃博霉素、美登素和酪氨酸激酶抑制剂的药物。39.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物为微管溶素。40.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物为下式的四肽：其中R1a、R3a、R3a’和R3a”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR13a、-OC(O)R13a、-OC(O)NR13aR13a’、-OS(O)R13a、-OS(O)2R13a、-SR13a、-SC(O)R13a、-S(O)R13a、-S(O)2R13a、-S(O)2OR13a、-S(O)NR13aR13a’、-S(O)2NR13aR13a’、-OS(O)NR13aR13a’、-OS(O)2NR13aR13a’、-NR13aR13a’、-NR13aC(O)R14a、-NR13aC(O)OR14a、-NR13aC(O)NR14aR14a’、-NR13aS(O)R14a、-NR13aS(O)2R14a、-NR13aS(O)NR13aR14a’、-NR13aS(O)2NR14aR14a’、-P(O)(OR13a)2、-C(O)R13a、-C(O)OR13a或-C(O)NR13aR13a’取代；R2a、R4a和R12a各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；R5a和R6a各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR15a、-SR15a和-NR15aR15a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OR16a、-SR16a、-NR16aR16a’、-C(O)R16a、-C(O)OR16a或-C(O)NR16aR16a’取代；或者R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-；每个R7a、R8a、R9a、R10a和R11a独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、OR17a、-SR17a、-S(O)2OR17a、-NR17aR17a’、-P(O)(OR17a)2、-C(O)R17a、-C(O)OR17a和-C(O)NR17aR17a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OR18a、-SR18a、-NR18aR18a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a或-C(O)NR18aR18a’取代；每个R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17a和R17a’独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；每个R18a和R18a’独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R19a、-P(O)(OR19a)...
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