本发明专利技术提供了一种非布索坦‑吲哚美辛的共无定形物及其制备方法；它由非布索坦与吲哚美辛按摩尔比为1：0.5～2的比例结合形成，使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的粉末X射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰。我们研究发现，将非布索坦与吲哚美辛制备成一种共无定形物后，两个药物的溶出速率与原料药相比，有明显的提高，并且两个药物有协同释放的特征，具备较好的应用前景。这种联合用药的方式为以后的制剂研究提供了新思路。
An amorphous compound of febuxotan-indomethacin and its preparation method
【技术实现步骤摘要】
一种非布索坦-吲哚美辛的共无定形物及其制备方法
本专利技术医药
，具体而言，涉及一种非布索坦-吲哚美辛共无定形固体分散体及其制备方法。
技术介绍
非布索坦(Febuxostat),是临床上常用的抗痛风药物，对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。但抗高尿酸血症治疗期间尿酸浓度的快速降低极有可能导致通风的急性发作，临床上建议使用非甾体类抗炎药，用于协同治疗痛风和缓解痛风急性发作的疼痛。根据生物药剂学分类系统，非布索坦属于BCSⅡ类药物，具有低溶解度，高渗透性的特点，生物利用度低。吲哚美辛(Indomethacin)，是一种经典非甾体抗炎药物，具有解热、缓解炎性疼痛的作用。与非布索坦一样，同属于BCSⅡ类药物。可用于缓解痛风急性发作的疼痛。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种非布索坦-吲哚美辛的共无定形物，它能提高两个药物的溶出速率，发挥二者的协同作用，提高疗效和患者的顺应性。本专利技术的另一个目的是提供一种上述非布索坦-吲哚美辛的共无定形物的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种非布索坦-吲哚美辛的共无定形物，它由非布索坦与吲哚美辛按摩尔比为1：0.5～2的比例结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的粉末X射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰。我们发现，非布索坦(简称FEB)与吲哚美辛(简称IND)在摩尔比为1：0.5～2的比例下都能结合形成共无定形物。在一种优选方案中，非布索坦与吲哚美辛的摩尔比分别为2：1、1：1或1：2，在该比例下所获得的共无定形物的玻璃化转变温度分别为52.77℃、50.11℃或38.48℃。本专利技术的非布索坦-吲哚美辛的共无定形物的制备方法为：非布索坦与吲哚美辛按比例混合后通过研磨法、喷雾干燥或热熔融挤出法制备共无定形物。在一种优选方案中，可采用研磨法，具体为：将非布索坦和吲哚美辛按比例混合后，用机械研磨的方式持续研磨，不断破坏药物的晶体结构，直至形成共无定形态。研磨法中的机械研磨包括但不仅限于冷冻研磨，在一种优选方案中，研磨在液氮环境或-205℃～-190℃下进行。优选的，研磨法中的研磨频率为5～10Hz，研磨时间为10-60min。在一种更优选的方案中，研磨法为：将非布索坦和吲哚美辛按比例混合后，加入到冷冻研磨装置的容器中，在液氮的环境中进行研磨，研磨5～15个循环，每个循环包括研磨2分钟，冷却2分钟。本专利技术还包括一种药物组合物，它包含上述的非布索坦-吲哚美辛的共无定形物和药学上可接受的载体。本专利技术的非布索坦-吲哚美辛的共无定形物可以应用在制备抗痛风药物或制剂方面。为了更好地理解本专利技术的实质，下面分别以以下几个实验来评价本专利技术。(1)粉末X射线衍射分析研磨过程中药物组合物中的物质状态。采用粉末X射线衍射分析方法(PXRD分析条件为CuKα辐射；波长：高压强度：40KV；扫描范围：3-40°)分别对研磨不同时间的药物组合物进行分析。分析结果如图1所示。从X射线图谱可以观察到未经研磨的药物组合物有较强的晶体特征衍射峰，说明其具有典型的晶体结构。而随着研磨的进行，晶体衍射峰逐渐减弱。在60min时，药物组合物的X射线图谱没有尖锐的衍射峰，说明非布索坦与吲哚美辛形成共无定形物。(2)差示扫描量热法(DSC)评价共无定形物中的物质状态。采用差示扫描量热法对晶态和无定形的两个纯药物以及各个比例的共无定形物进行热分析。分析方法：称量约5mg样品，置于铝制坩埚中，在氮气气氛中，以10℃/min升温至合适的温度。分析结果如图2所示：非布索坦和吲哚美辛分别在205℃和157℃出现尖锐的熔化吸热峰。两者的玻璃化转变温度分别为64.22℃和36.08℃。而摩尔比为2：1，1：1和1：2的非布索坦-吲哚美辛共无定形物均有一个单一的玻璃化转变温度，说明其形成了均一的共无定形物。(3)物理稳定性考察。为了更好地比较，我们将纯药物制备成无定形，然后放入40℃干燥器中，在预设的时间取出样品用PXRD分析其结晶度。如图3所示：第5天时，无定形非布索坦只有微弱的晶体衍射峰，而无定形吲哚美辛则发生了明显的结晶，说明吲哚美辛比非布索坦有更强的结晶趋势。另外，为了考察共无定形物的物理稳定性，将不同摩尔比的共无定形物放入25℃和40℃的干燥器中，在适当的时间取出用粉末X射线衍射分析其结晶度。结果如图4所示：非布索坦-吲哚美辛摩尔比为1：1和2：1的共无定形物在25℃和40℃在30天内均能保持稳定。摩尔比为1：2的共无定形物在25℃条件下能保持稳定，在40℃条件下、30天时出现微弱的晶体衍射峰。(4)傅里叶变换红外(FTIR)光谱分析药物分子间的相互作用。使用溴化钾(KBr)压片法制样，取少量样品，与KBr混合均匀并压片，以KBr片作为空白对照，在4000-400cm-1波数范围内测量红外吸收光谱。结果如图5所示：晶态非布索坦在1678.7cm-1波数处有一个强的羰基吸收峰，而无定形态非布索坦的该吸收峰分裂为1680.1cm-1和1706.5cm-1两个单独的峰，分别归属于氢键缔合的以及非氢键缔合的羰基峰。晶态吲哚美辛在1713.8和1690.4cm-1处有两个羰基伸缩振动峰，分别归属于羧基和苯甲酰基的羰基。无定形吲哚美辛的羰基峰分别在1739.2，1709.0和1683.1cm-1波数处，分别归属于非氢键缔合的羰基，形成二聚体的羧基的羰基以及苯甲酰基的羰基。为了研究共无定形物中的分子间相互作用，通过比较非布索坦-吲哚美辛共无定形物和物理混合物的红外光谱图，发现羰基的吸收峰从1707cm-1蓝移到1719cm-1处，说明非布索坦和吲哚美辛间形成了较强的氢键相互作用。(5)固有溶出(IDR)实验。考察药物在30min内的溶出速率。将约200mg药物在IDR模具中压成片(压片条件：5MPa,40s)，然后在溶出仪中进行溶出实验。溶出条件为：溶出介质，500mlpH7.4磷酸缓冲液；溶出温度：37℃；转速，50rpm。在预设的时间取样并用高效液相色谱(HPLC)分析样品中药物的浓度。HPLC条件：仪器，岛津SPD20A；色谱柱：安捷伦C18ODS柱(250×4.6mm)；柱温：30℃；流动相：乙腈及pH5磷酸缓冲液；流速：1ml/min；进样体积：20μL。溶出速率结果如图6所示：非布索坦从晶态非布索坦、无定形非布索坦、晶态物理混合物(摩尔比1:1，即非布索坦与吲哚美辛的摩尔比，下同)、无定形物理混合物(摩尔比1:1)、共无定形物(摩尔比1：1)中的溶出速率分别为：0.395，0.521，0.394，0.582，0.589mgmin-1cm-2。吲哚美辛从晶态吲哚美辛、无定形吲哚美辛、晶态物理混合物、无定形物理混合物、共无定形物中的溶出速率分别为0.0899，0.228，0.272，0.325，0.489mgmin-1cm-2。由溶出速率结果可以看出，非布索坦和吲哚美辛形成共无定形物之后，两个药物的溶出速率明显提高。同时，非布索坦和吲哚美辛从共无定形物中溶出速率分别为0.589和0.489mgmin-1cm-2，说明制备成共无定形物之后两个药物有协同释放的效果。结果如图7所示。非布索坦和吲哚美辛具有协同抗痛风的潜力，将其制备成共无定形能提高疗效本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种非布索坦‑吲哚美辛的共无定形物，其特征在于，它由非布索坦与吲哚美辛按摩尔比为1：0.5～2的比例结合形成，使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的粉末X射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰。
【技术特征摘要】
1.一种非布索坦-吲哚美辛的共无定形物，其特征在于，它由非布索坦与吲哚美辛按摩尔比为1：0.5～2的比例结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的粉末X射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰。2.根据权利要求1所述的非布索坦-吲哚美辛的共无定形物，其特征在于，非布索坦与吲哚美辛的摩尔比分别为2：1、1：1或1：2。3.根据权利要求2所述的非布索坦-吲哚美辛的共无定形物，其特征在于，非布索坦与吲哚美辛的摩尔比分别为2：1、1：1或1：2的共无定形物的玻璃化转变温度分别为52.77℃、50.11℃或38.48℃。4.一种权利要求1所述的非布索坦-吲哚美辛的共无定形物的制备方法，其特征在于，非布索坦与吲哚美辛按比例混合后通过研磨法、喷雾干燥或热熔融挤出法制备共无定形物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡挺，沙克布，陶俊，施秦，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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