本发明专利技术提供了一种给药系统，所述给药系统中载有光敏剂焦脱镁叶绿酸a，所述给药系统的结构如式I所示。本发明专利技术还提供了一种光动力‑化疗联用给药系统，所述光动力‑化疗联用给药系统是以上述给药系统与阿霉素盐酸盐为原料制得的。本发明专利技术构建的光动力‑化疗联用的给药系统不仅进一步延长了药物的血液循环时间和滞留时间，提高了其在肿瘤部位的富集强度，还达到了肿瘤光动力和化疗协同增效的目的，同时也实现了对肿瘤治疗过程的实时监测和评估，最终在体内抗肿瘤实验中取得了显著的抑瘤效果。因此，本发明专利技术以PEG‑Peptide线性‑树状共聚物为载体材料构建的光动力‑化疗联用的给药系统是一种高安全且能有效地抑制恶性肿瘤的治疗手段，在制备抗肿瘤药物上具有很好的前景。
A PEG-Peptide Photodynamic-Chemotherapy Drug Delivery System and Its Preparation Method and Application
【技术实现步骤摘要】
一种PEG-Peptide光动力-化疗联用给药系统及其制备方法和用途
本专利技术属于高分子材料领域，具体涉及一种PEG-Peptide光动力-化疗联用给药系统及其制备方法和用途。
技术介绍
光动力治疗(PhotodynamicTherapy，PDT)是利用肿瘤细胞选择性吸收光敏剂，然后利用特定波长的非热激光照射病变部位，使肿瘤组织中的光敏剂发生剧烈的光化学反应，产生具有细胞毒性的活性氧物种(reactiveoxygenspecies，ROS)，从而选择性地消灭肿瘤细胞。PDT的抗肿瘤效应的机制主要分为三类：1)产生单线态氧直接杀伤肿瘤细胞，诱导细胞凋亡或坏死；2)破坏肿瘤滋养血管，导致肿瘤缺血缺氧；3)增加炎症及免疫介质的释放，甚至启动特异性免疫机制识别并破坏远处转移病灶。目前，国内外已经有多个光敏剂上市，光动力疗法以微创、副作用小等优点在肿瘤治疗方面取得了较好的疗效，但目前临床上常用光敏剂存在水溶性差、细胞摄取量低、代谢缓慢、缺乏靶向性和滞后的光毒性等问题。因此部分光敏剂可作为光动力学治疗用药。比如，光敏剂焦脱镁叶绿酸a(Pyropheophorbidea,Ppa)。光动力疗法拥有化疗等传统治疗手段不具备的优点，但仍存在肿瘤靶向性不足、治疗深度较浅等问题，同时由于恶性肿瘤自身的复杂性和发生发展的多因素性，单一治疗手段还不足以达到理想的治疗效果。因此，光动力疗法和化疗的合理联合应用引起了广泛的关注。中国专利CN105749280A公开了一种协同化疗与光动力治疗的肿瘤靶向纳米给药系统。该给药系统由羧甲基壳聚糖、叶酸、光敏剂二氢卟吩e6和阿霉素构成，先将二氢卟吩e6和叶酸通过酰胺键偶联到羧甲基壳聚糖链段上，再经离子交联法得到负载阿霉素的聚合物纳米粒，形成靶向抗肿瘤纳米给药体系。但是，该给药系统的制备过程复杂，靶向分子叶酸的偶联增加了制备的工艺；并且其肿瘤抑制效果还远远不能满足需求。近年来研究发现，化疗与光动力治疗联用有望取得更显著的肿瘤治疗效果，但是，由于药物药理作用和机制的复杂性，双药联用也有可能引起拮抗作用，反而减弱治疗效果。因此，提供一种结构简单、制备方便，并且对肿瘤的治疗效果显著的光动力治疗与化疗联用给药系统具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种结构简单、制备方便，并且对肿瘤的治疗效果显著的光动力治疗与化疗联用给药系统。本专利技术提供了一种给药系统，所述给药系统中载有光敏剂焦脱镁叶绿酸a所述给药系统的结构如式I所示：其中，R1～R4各自独立地选自氨基保护基或且R1～R4中有1～4个n为聚合度，n为44。进一步地，所述氨基保护基选自Boc基团、Cbz基团、Fmoc基团、Alloc基团、Pht基团、PMB基团、Bn基团，优选为Boc基团。进一步地，所述给药系统中，焦脱镁叶绿酸a的载药量为5.00％～15.00％，优选为14.33％。载药量表示被测体系中，(药物的质量/给药系统总质量)×100％。本专利技术给药系统中，焦脱镁叶绿酸a的载药量＝(焦脱镁叶绿酸a的质量/给药系统总质量)×100％。本专利技术还提供了一种光动力-化疗联用给药系统，所述光动力-化疗联用给药系统是以权利要求1-3任一项所述给药系统与阿霉素盐酸盐为原料制得的。进一步地，所述光动力-化疗联用给药系统中，阿霉素的载药量为3.00～8.00％，优选为6.92％。阿霉素的载药量＝(阿霉素的质量/光动力-化疗联用给药系统总质量)×100％。本专利技术还提供了一种制备上述给药系统的方法，所述方法包括：(1)化合物3先与脱保护剂反应，脱去BuOt基团，然后与Boc-cystaminehydrochloride发生缩合反应，得到化合物7；(2)化合物7先与脱保护剂反应，脱去Fmoc基团，然后与mPEG-NHS反应，得到化合物8；(3)化合物8先与脱保护剂反应，脱去Boc基团，然后与焦脱镁叶绿酸a发生缩合反应，即得；其中，化合物3的结构为化合物7的结构为化合物8的结构为进一步地，步骤(1)中：所述脱保护剂为TFA；所述脱去BuOt基团的反应中，反应溶剂为二氯甲烷，化合物3、反应溶剂、脱保护试剂的质量体积比为1.60g：10mL：10mL；化合物3与Boc-cystaminehydrochloride的摩尔比为1：(4～8)，优选为1：6；所述缩合反应是在缩合剂和碱的作用下完成的，优选地，所述缩合剂选自HOBt，HBTU，HOAt，HATU中的一种或多种，所述碱选自DIPEA；更优选地，所述缩合剂选自HOBt和HBTU，且Boc-cystaminehydrochloride与HOBt，HBTU，DIPEA的摩尔比为1：1：1：(2～3)；所述缩合反应的条件为：先在冰浴下反应1h后，继续在室温下避光反应24～48h；所述缩合反应溶剂为N,N-二甲基酰胺；和/或，步骤(2)中：所述脱保护剂为二乙胺；所述脱去Fmoc基团的反应中，反应溶剂为N,N-二甲基酰胺，化合物7、反应溶剂、脱保护试剂的质量体积比为0.4g：10mL：10mL；所述mPEG-NHS的分子量为2KDa；化合物7与mPEG-NHS的摩尔比为1：(4～8)，优选为1：6；所述与mPEG-NHS的反应是在碱的作用下完成的，优选地，所述碱选自DIPEA；更优选地，所述mPEG-NHS与DIPEA的摩尔比为1：1.5；所述与mPEG-NHS的反应条件为：室温下避光反应48h；所述与mPEG-NHS的反应溶剂为N,N-二甲基酰胺；和/或，步骤(3)中：所述脱保护剂为TFA；所述脱去Boc基团的反应中，反应溶剂为二氯甲烷，化合物8、反应溶剂、脱保护试剂的质量体积比为0.4g：5mL：5mL；化合物8与Pyropheophorbidea的摩尔比为1：(6～10)，优选为1：8；所述缩合反应是在缩合剂和碱的作用下完成的，优选地，所述缩合剂选自HOBt，HBTU，HOAt，HATU中的一种或多种，所述碱选自DIPEA；更优选地，所述缩合剂选自HOAt和HATU，且Pyropheophorbidea与HOAt，HATU，DIPEA的摩尔比为1：1.1：1.1：(4～5)；所述缩合反应的条件为：先在冰浴下反应1h后，继续在室温下避光反应24～48h；所述缩合反应溶剂为N,N-二甲基酰胺。本专利技术还提供了一种制备上述光动力-化疗联用给药系统的方法，所述方法为：在权利要求1-3任一项所述给药系统的溶液中，滴入阿霉素的溶液，混合均匀，然后在去离子水中自组装，透析，即得球形纳米颗粒。本专利技术“球形”包括规则和不规则的球形；“纳米颗粒”是指纳米量级的实心或空心颗粒。进一步地，所述给药系统的溶液中：溶剂为极性溶剂，优选为DMF；给药系统与溶剂的质量体积比为(30～50)：1mg/mL，优选为40：1mg/mL；所述阿霉素的溶液为阿霉素盐酸盐脱盐后的碱性溶液；所述阿霉素盐酸盐与给药系统的质量比为1：(3～5)，优选为1：4；所述自组装的方法为：将混合均匀的体系逐滴加入去离子水中，搅拌24小时；所述给药系统与去离子水的质量体积比为4：(2～4)mg/mL，优选为4：3mg/mL；所述透析时间为2天，透析采用的透析袋的截留分子量为3500。本专利技术还提供了上述给药系统或光动力-化疗联用给药系统在制备抗肿瘤药物上的用途，优选地本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种给药系统，所述给药系统中载有光敏剂焦脱镁叶绿酸a，其特征在于：所述给药系统的结构如式I所示：
【技术特征摘要】
1.一种给药系统，所述给药系统中载有光敏剂焦脱镁叶绿酸a，其特征在于：所述给药系统的结构如式I所示：其中，R1～R4各自独立地选自氨基保护基或且R1～R4中有1～4个n为聚合度，n为44。2.根据权利要求1所述的给药系统，其特征在于：所述氨基保护基选自Boc基团、Cbz基团、Fmoc基团、Alloc基团、Pht基团、PMB基团、Bn基团，优选为Boc基团。3.根据权利要求1或2所述的给药系统，其特征在于：所述给药系统中，焦脱镁叶绿酸a的载药量为5.00％～15.00％，优选为14.33％；焦脱镁叶绿酸a的载药量＝(焦脱镁叶绿酸a的质量/给药系统总质量)×100％。4.一种光动力-化疗联用给药系统，其特征在于：所述光动力-化疗联用给药系统是以权利要求1-3任一项所述给药系统与阿霉素盐酸盐为原料制得的。5.根据权利要求4所述的光动力-化疗联用给药系统，其特征在于：所述光动力-化疗联用给药系统中，阿霉素的载药量为3.00～8.00％，优选为6.92％；阿霉素的载药量＝(阿霉素的质量/给药系统总质量)×100％。6.一种制备权利要求1-3任一项所述给药系统的方法，其特征在于：所述方法包括：(1)化合物3先与脱保护剂反应，脱去BuOt基团，然后与Boc-cystaminehydrochloride发生缩合反应，得到化合物7；(2)化合物7先与脱保护剂反应，脱去Fmoc基团，然后与mPEG-NHS反应，得到化合物8；(3)化合物8先与脱保护剂反应，脱去Boc基团，然后与焦脱镁叶绿酸a发生缩合反应，即得；其中，化合物3的结构为化合物7的结构为化合物8的结构为7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(1)中：所述脱保护剂为TFA；所述脱去BuOt基团的反应中，反应溶剂为二氯甲烷，化合物3、反应溶剂、脱保护试剂的质量体积比为1.60g：10mL：10mL；化合物3与Boc-cystaminehydrochloride的摩尔比为1：(4～8)，优选为1：6；所述缩合反应是在缩合剂和碱的作用下完成的，优选地，所述缩合剂选自HOBt，HBTU，HOAt，HATU中的一种或多种，所述碱选自DIPEA；更优选地，所述缩合剂选自HOBt和HBTU，且Boc-cystaminehydrochloride与HOBt，HBTU，DIPEA的摩尔比为1：1：1：(2～3)；所述缩合反应的条件为：先在冰浴下反应1h后，继续在室温下避光反应24～48h；所述缩合反应溶剂为N,N-二甲基酰胺；和/...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗奎，顾忠伟，郑秀丽，潘达艺，龚启勇，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川,51
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