用于抑制蛋白激酶活性的炔基（杂）芳环类化合物制造技术

技术编号：22179541 阅读：32 留言：0更新日期：2019-09-25 01:48

本发明专利技术涉及对蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用的炔基(杂)芳环类化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备和用途。具体地，本发明专利技术公开了式(I)所示的炔基(杂)芳环类化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素变体。本发明专利技术化合物可用于治疗和/或预防蛋白酪氨酸激酶相关性疾病，例如抗肿瘤。

Alkynyl (heteroaryl) aromatic compounds used to inhibit protein kinase activity

全部详细技术资料下载

【技术实现步骤摘要】
用于抑制蛋白激酶活性的炔基（杂）芳环类化合物
本专利技术属于医药领域。具体地，本专利技术涉及对蛋白激酶活性具有抑制作用的炔基(杂)芳环类化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号传导通路中占据十分重要的地位，可调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。蛋白激酶已成为重要的疾病治疗靶标，非限制性的列出一部分的这类激酶，包括Ret(Reaarangedduringtransfection),ABL1(E255K)-phosphorylated,ABL1(F317I)-nonphosphorylated,ABL1(F317I)-phosphorylated,ABL1(F317L)-nonphosphorylated,ABL1(F317L)-phosphorylated,ABL1(H396P)-nonphosphorylated,ABL1(H396P)-phosphorylated,ABL1(M351T)-phosphorylated,ABL1(Q252H)-nonphosphorylated,ABL1(Q252H)-phosphorylated,ABL1(T315I)-n...

【技术保护点】
1.式(I‑1)化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2018.07.17 CN 2018107853906;2018.07.19 CN 201810791.式(I-1)化合物或其药学上可接受的盐：其中，X1、X2、X3和Y各自独立地选自N或CH，且X1、X2、X3和Y中至少一个为N；环A为C6-10芳基或5-12元杂芳基；R1和R3各自独立地不存在或者为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR12R13、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自C1-3烷基、羟基或C1-3烷氧基取代；R2不存在或者为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和4-7元杂环烷基各自任选地被一个、两个或者三个R14基团取代；其中R1和R2或者R2和R3可组合以形成C5-7环烷基环或5-7元杂环烷基环，并且其中所述的C5-7环烷基环和5-7元杂环烷基环各自独立地任选地被一个、两个或者三个R14基团取代；R4为H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基；L选自-C(O)NR9-、-NR9C(O)-、-NR9C(O)NR9-或者环B为C6-10芳基或5-12元杂芳基；R5不存在或者为H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R6和R7不存在或者为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR12R13、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和4-7元杂环烷基任选地被一个、两个或者三个R14取代；R8不存在或者为H或5-7元杂芳基，其中所述的5-7元杂芳基任选地被一个、两个或者三个R15取代；其中R5和R6、R6和R7或者R7和R8可组合以形成C5-7环烷基环、5-7元杂环烷基环、C6-10芳基环或5-12元杂芳基环，并且其中所述的C5-7环烷基环、5-7元杂环烷基环、C6-10芳基环和5-12元杂芳基环各自独立地任选地被一个、两个或者三个R14基团取代；R12和R13各自独立地为H或C1-6烷基；或者R12和R13连同它们所连接的氮可组合以形成4-7元杂环烷基环，其中所形成的4-7元杂环烷基环任选地被一个、两个或者三个R15取代；R14各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR16R17、-C(O)NR18R19、C3-7环烷基或3-7杂环烷基，其中所述的C3-7环烷基和3-7杂环烷基任选地被一个、两个或者三个R15取代；R15各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或-NR20R21；R9、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自独立地为氢或C1-3烷基。2.权利要求1的化合物，其具有式(II-1)化合物或其药学上可接受的盐：其中，W和V各自独立地选自CR1或N；条件是W和V之一为N，并且W和V不能同时为N；Y、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L、环B、R5、R6、R7和R8如权利要求1所定义。3.权利要求1或2的化合物，其具有式(III-1)化合物或其药学上可接受的盐:其中，Y、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L、环B、R5、R6、R7和R8如权利要求1所定义。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中，环B选自苯、吡啶、异噁唑、喹啉或苯并噻唑。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其具有式(IIIa-1)化合物或其药学上可接受的盐：其中，X1和X3各自独立地选自N或CH，且X1和X3中至少一个为N；R2选自C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环烷基各自任选地被一个或者两个R14基团取代；R4选自H、卤素或C1-6烷基；L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或者R6选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；U1选自CH或N；U2选自CR8或N；U3选自CR7或N；R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-7元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和4-7元杂环基任选地被一个、两个或者三个R14取代；R8选自H或5-7元杂芳基，其中所述的5-7元杂芳基任选地被一个、两个或者三个R15取代；R14各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或3-7杂环烷基，其中所述的C3-7环烷基和3-7杂环烷基任选地被一个、两个或者三个R15取代；R15各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其具有式(IIIa-2)化合物或其药学上可接受的盐：其中，X1和X3各自独立地选自N或CH，且X1和X3中至少一个为N；R2选自C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环烷基各自任选地被一个或者两个R14基团取代；R4选自H、卤素或C1-6烷基；L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或者R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-7元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和4-7元杂环基任选地被一个、两个或者三个R14取代；R8选自H或5-7元杂芳基，其中所述的5-7元杂芳基任选地被一个、两个或者三个R15取代；R14各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或3-7杂环烷基，其中所述的C3-7环烷基和3-7杂环烷基任选地被一个、两个或者三个R15取代；R15各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其具有式(IIIa-3)化合物或其药学上可接受的盐：其中，X1和X3各自独立地选自N或CH，且X1和X3中至少一个为N；L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或者R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-7元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和4-7元杂环基任选地被一个、两个或者三个R14取代；R8选自H或5-7元杂芳基，其中所述的5-7元杂芳基任选地被一个、两个或者三个R15取代；R14各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或3-7杂环烷基，其中所述的C3-7环烷基和3-7杂环烷基任选地被一个、两个或者三个R15取代；R15各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。8.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，邢青峰，艾义新，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人