本发明专利技术公开了一类12‑喹啉取代‑穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用，包括如下步骤：(1)以化合物(I)作为起始原料，在酸性高锰酸钾的氧化下，制备化合物(II)；(2)将化合物(II)与2‑甲基喹啉类化合物(III)在碱性条件下制备目标衍生物(IV)；本发明专利技术对天然产物穿心莲内酯进行结构修饰，获得新型血小板聚集抑制剂，且合成路线简短，操作简单易行，产物结构新颖，并且抗血小板聚集效果与氯吡格雷相当，值得进一步深入研究。
12-Quinoline Substituted Andrographolide Derivatives and Their Preparation and Application
【技术实现步骤摘要】
12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，具体是12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
天然产物穿心莲内酯为多手性中心的二萜内酯类化合物，具有广泛的生物活性，除经典抗炎作用外，还具有增强免疫、抗动脉硬化、抗病毒、抗肿瘤等活性。近五年来，国内外关于穿心莲内酯的研究更加深入、全面。据报道，穿心莲内酯能抑制前体脂肪细胞分化增殖，有望给超肥胖患者带来福音；具有抗心肌衰弱的活性，可减缓患者的心肌细胞凋亡；可通过抑制NF-κB途径，阻止人髓核细胞退化；能够诱导前列腺癌细胞DNA损伤，具有治疗前列腺癌的潜力；具有抗登革热病毒活性，并且进行了蛋白质生物学分析。血栓是一种常见、多发心血管类疾病，该病病程较长，治疗费用较贵，且致死致残和复发率较高，严重危害人体健康，且随着社会老龄化、发病趋势明显年轻化，这必将给家庭及社会带来沉重的负担。目前治疗血栓的药物按照作用机制可分类三大类：抗凝血药、溶栓药和抗血小板药，其中抗血小板药物占整个抗血栓药物市场的60％。抗聚集药物通过抑制血栓的形成能明显降低急性心肌梗死发病率、死亡率，并且能较好预防急性冠状动脉综合征(ACS)与经皮冠状动脉介入治疗引起的血栓等。由此，临床上抗血小板聚集已成为预防和治疗动脉系统血栓的重要方法，同时也作为不能服用抗凝药华法林预防静脉血栓患者的替代策略。近十年以来，多篇文献报道了清热抗炎机制与抗血栓机制配体M62I的表达密切相关。穿心莲内酯作为经典的清热抗炎化学成分，已被报道能使心肌梗死的死亡率下降13％以上，但关于抗血小板聚集活性的报道尚不多。专利
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术的不足，基于脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯结构1，在C-12位引入活性基团，将五元内酯环替换成喹啉药效团，制备衍生物(IV)，设计并合成了一类新型穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物，并测定了衍生物的抗血小板聚集活性。本专利技术所采用的技术方案如下：一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)以化合物(I)作为起始原料，在酸性高锰酸钾的氧化下，制备化合物(II)；(2)将化合物(II)与2-甲基喹啉类化合物(III)在碱性条件下制备目标衍生物(IV)；其中，R2独立的选自C-6位或C-7位取代的氢、卤素、烷基、烷氧基或羟基中的一种。对上述方案优选，步骤(1)，以化合物(I)作为起始原料，加入10％的酸性高锰酸钾水溶液、反应溶剂，在0～80℃下回流，搅拌反应1～24h，薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去反应溶剂，再加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，无水Na2SO4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得化合物(II)，冷藏备用。对上述方案优选，步骤(1)，化合物(I)与高锰酸钾的摩尔比为1:(1～2)。对上述方案优选，步骤(1)，反应溶剂独立的选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。对上述方案优选，步骤(2)，以化合物(II)作为起始原料，依次加入2-甲基喹啉类化合物(III)、碱和合成溶剂，在室温下回流，搅拌反应3～48h，薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去合成溶剂，加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得目标衍生物(IV)。对上述方案优选，步骤(2)，化合物(II)、2-甲基喹啉类化合物(III)和碱三者间的摩尔比为1:(1～4):(1～4)。对上述方案优选，步骤(2)，所述碱独立的选自碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；所述合成溶剂独立的选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或水中的一种。本专利技术的另一个目的在于保护上述方法制备的一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物(IV)。上述的一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物，其特征在于，具体是指如下结构的化合物：本专利技术的再一个目的在于保护上述方法制备的一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物(IV)在抗血小板聚集方面的应用。与现有技术相比，本专利技术的优点和积极效果如下：对天然产物穿心莲内酯进行结构修饰，获得新型血小板聚集抑制剂，且合成路线简短，操作简单易行，产物结构新颖，且抗血小板聚集效果与氯吡格雷相当，值得进一步深入研究。具体实施方式下面对本专利技术的具体实施例做详细说明。实施例1化合物(II)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0188mol)化合物(I)、加入10％的酸性高锰酸钾溶液29.7mL，摩尔比为1:1，再加入40mL二氯甲烷，在室温下，搅拌反应1h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，浓缩除去溶剂，再加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到白色固体6.644g，收率78.2％。化合物(II)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.79(s,1H),6.13(s,1H),5.19(m,2H),4.67-4.57(m,1H),4.39–4.17(m,2H),2.77–2.56(m,7H),2.48(d,J＝2Hz,1H),2.47(d,J＝12Hz,1H),2.34(d,J＝10Hz,1H),1.83(dd,J1＝1.2Hz,J2＝10Hz,1H),1.67-1.55(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.32(dd,J1＝2Hz,J2＝12Hz,1H),1.22-1.08(m,2H),1.01(s,3H),0.87(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝205.1,173.6,172.6,171.9,147.1,121.4,80.4,64.9,63.8,61.6,60.8,54.8,38.6,38.2,36.6,29.5,29.3,29.1,28.9,24.1,23.7,22.4,15.2ppm；MS(ESI):m/z(％)＝451.2([M-H]-,100％)；HRMS(ESI)calcdforC23H31O9[M-H]-:451.2046；found451.2063.实施例2化合物(II)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0188mol)化合物(I)、加入10％的酸性高锰酸钾溶液59.4mL，摩尔比为1.0:2.0，再加入40mL甲醇，在50℃下，搅拌反应24h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到白色固体6.440g，收率75.8％。实施例3化合物(II)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0188mol)化合物(I)、加入10％的酸性高锰酸钾溶液38.6mL，摩尔比为1.0:1.3，再加入40mL二甲基亚砜，在80℃条件下，搅拌反应10h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，加入20mL水，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，再加入饱和NaCl水溶液，分液，取二氯甲烷层，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到白色固体6.126g，收率72.1％。实施例4化合物(II)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0188mol)化合物(I)、加入10％的酸性高本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类12‑喹啉取代‑穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以化合物(I)作为起始原料，在酸性高锰酸钾的氧化下，制备化合物(II)；
【技术特征摘要】
1.一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以化合物(I)作为起始原料，在酸性高锰酸钾的氧化下，制备化合物(II)；(2)将化合物(II)与2-甲基喹啉类化合物(III)在碱性条件下制备目标衍生物(IV)；其中，R2独立的选自C-6位或C-7位取代的氢、卤素、烷基、烷氧基或羟基中的一种。2.根据权利要求1所述的一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)，以化合物(I)作为起始原料，加入10％的酸性高锰酸钾水溶液、反应溶剂，在0～80℃下回流，搅拌反应1～24h，薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去反应溶剂，再加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，无水Na2SO4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得化合物(II)，冷藏备用。3.根据权利要求2所述的一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)，化合物(I)与高锰酸钾的摩尔比为1:(1～2)。4.根据权利要求2所述的一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)，反应溶剂独立的选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。5.根据权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：李雪，黄斌，彭智祥，赵诗云，
申请(专利权)人：江西省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：江西,36
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