喹噁啉-1，4-二氧类化合物在抗弓形虫感染上的应用制造技术

本发明专利技术涉及喹噁啉‑1，4‑二氧类化合物在抗弓形虫感染上的应用，具体为一类新的喹噁啉‑1，4‑二氧化合物，尤其涉及其几何异构体及其药物上可接受的溶剂化物和/或水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于抗刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)感染方面的用途。通过实验证明，上述化合物具有保护弓形虫感染的细胞，抑制弓形虫复制、繁殖方面的功能，在抗弓形虫感染方面具有潜在的效果。

Application of Quinoxaline-1,4-dioxide Compounds in Anti-Toxoplasma Infection

【技术实现步骤摘要】
喹噁啉-1，4-二氧类化合物在抗弓形虫感染上的应用
本专利技术涉及一类新的喹噁啉-1，4-二氧化合物，尤其涉及其几何异构体及其药物上可接受的溶剂化物和/或水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于抗刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)感染方面的用途。
技术介绍
喹噁啉-1，4-二氧化合物(式I)最初就是开发作为抗菌药剂使用。在喹噁啉-1，4-二氧化合物早期的研究中，其强烈、高效的体外抗猪痢疾密螺旋体(Treponemahyodysenteriae)活性就受到人们的广泛关注。至今，该类化合物喹乙醇、卡巴氧等仍是抗击这类病原体的主要药物。多年来，喹噁啉-1，4-二氧化合物仍受到人们的高度重视，有众多学者们不断对这类喹噁啉类化合物进行着多种多样的结构修饰，但大多数的结构修饰都保留了喹噁啉-1，4-二氧化合物的基本化学骨架。由此可见，喹噁啉-1，4-二氧化合物的基本化学骨架有着非常重要和不可替代的功能。因此我们的研究也是以该基本化学骨架为基础进行的新的生物活性和用途的探索。目前，我国兽医临床上常用的喹噁啉-1，4-二氧化合物包括喹烯酮、乙酰甲喹、喹乙醇等。乙酰甲喹(mequindox)和喹烯酮(quinocetone，QCT)都属于人工合成的喹噁啉1，4-二氧化物类药物，均为中国农业科学院兰州畜牧兽药研究所研发的国家一类新兽药，主要用作一种新型的喹噁啉类抗菌促生长剂，已在中国广泛应用于养殖业的动物促生长以提高动物饲料转化率。但是该类药物应用于抗弓形虫的报道还未见到。弓形虫(学名：Toxoplasmagondii)为孢子纲球虫目原虫，亦称为弓浆虫或弓虫，是弓形虫属的寄生性生物。弓形虫是世界性分布的寄生性原虫，其中间宿主广泛，包括爬虫类、鱼类、昆虫类、鸟类、哺乳类等动物和人；终宿主则仅有猫和猫科动物。弓形虫病(toxoplasmosis)是一种弓形虫引起严重的人兽共患病。弓形虫感染孕早期妇女可导致流产、早产甚至死产，亦可通过胎盘引起新生儿畸形和胎儿眼部并发症。对于免疫力缺乏或者低下的人群(如艾滋病和肿瘤患者)，弓形虫可导致严重的临床症状(如弓形虫脑病)，甚至死亡。在免疫功能正常的宿主体内，弓形虫往往形成慢性感染，引起不可逆的中枢神经系统和视力的损害。作为一种机会致病性胞内寄生的原虫，弓形虫在宿主体内主要引起细胞免疫反应。弓形虫病的治疗药物目前主要是磺胺类药物，其中磺胺嘧啶、磺胺甲氧嘧啶、磺胺甲基异恶唑以及增效剂二甲氧苄氨嘧啶、三甲氧苄氨嘧啶使用较多。当前临床上已经产生了不同程度的耐磺胺类药物弓形虫。另外，大环内酯类的抗生素如罗红霉素、螺旋霉素、阿奇霉素和林可霉素类抗生素如氯林可霉素、美浓霉素也具有不同程度的防治弓形虫病效果。但上述药物存在着治疗时间较长、很难彻底杀灭虫体，动物易复发，副作用较大等缺点。本专利技术涉及的喹噁啉-1，4-二氧化合物属于喹噁啉类化合物，从化学结构上与市场上已有的弓形虫病治疗药物都不同。并且已有研究表明磺胺类药物的化学结构与对氨苯甲酸(PABA)类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌、弓形虫等生长和繁殖受到抑制；大环内酯类抗生素是一类分子结构中具有12-16碳内酯环的抗菌药物的总称，其作用机制是通过阻断病原体50s核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制细菌蛋白质合成。而喹噁啉-1，4-二氧化合物的作用机制目前仍不清楚，已有的研究显示该类化合物能在病原体内释放其母核上1，4-二氧基团，导致病原体细胞内产生大量自由基，病原体发生氧化应激反应，氧化反应进一步致使病原体细胞内蛋白质和核酸等大分子物质的氧化而失去活性而产生其生物活性。
技术实现思路
本专利技术通过创造性的研究发现喹噁啉-1，4-二氧化合物(式I)，具有保护弓形虫感染的细胞，抑制弓形虫复制、繁殖方面的功能，在抗弓形虫感染方面具有潜在的效果。经过进一步优选，发现其中2个化合物效果突出，具有很好的效果，可以在μg/mL级浓度下有效减少弓形虫活虫数量，降低弓形虫感染引起的细胞病变，降低弓形虫速殖子数量的水平。具体的，本专利技术提供一类具有式I结构的喹噁啉-1，4-二氧化合物，其几何异构体，及其药物上可接受的其溶剂化物或其水合物：其中，R1、R2、R3可以任选地彼此独立地选自：H(氢)、OH(羟基)、Cl(氯)、NO2(硝基)、-OCH3(甲氧基)、-NC2H5(N，N-二甲氨基)。另外，本专利技术还涉及含有喹噁啉-1，4-二氧化合物(式I)及其药学上可接受的，其药物上可接受的溶剂化物或其水合物和药物上可接受的载体的药物组合物。该药物组合物可以经多种途径使用，例如口服片剂，胶囊，粉剂，口服液，注射剂和透皮制剂。根据常规的药物上的惯例，药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂或其它常规添加剂。典型的药学上可接受的载体包括例如微晶纤维素、淀粉、交连聚维酮、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糖醇，柠檬酸，十二烷基磺酸钠或硬脂酸镁等。本专利技术的另一个方面涉及药物组合物，其含有本专利技术化合物至少一种药学上可接受的载体。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。同时，本专利技术还提供一种涉及式(I)的化合物用于抗刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)感染，以保护动物免受弓形虫侵袭的用途。附图说明图1体外观察对弓形虫速殖子增殖抑制的药物筛选情况，在荧光显微镜下部分药物作用48h后弓形虫的增殖状态；图2体外观察DL-QCT(编号4)对弓形虫速殖子增殖情况，荧光显微镜下DL-QCT作用48h后弓形虫的增殖状态；图3体外观察JQ-QCT(编号8)对弓形虫速殖子增殖情况，荧光显微镜下JQ-QCT作用48h后弓形虫的增殖状态具体实施方式下面的实施例是本专利技术说明性优选实施方案，对本专利技术不构成任何限制。实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用弓形虫标准强度株(RH株)，其生物学特性能代表我国的弓形虫特点。实施例中所用溶解剂为二甲基亚砜，它的功能为对药物增加溶解性、渗透性，对实验细胞或动物体无毒性作用。本专利技术各实施例中涉及的喹噁啉-1，4-二氧化合物(式I)结构式，名称或编号如表1所示。表1喹噁啉-1，4-二氧化合物(式I)的取代基、名称代号或编号实施例1：抑制Vero细胞中弓形虫增殖的喹噁啉-1，4-二氧化合物的制备1、苯并呋咱一氧化物的合成在250ml四口瓶中，加入约0.2mol邻硝基苯胺(分子量：138)，0.28molKOH溶于250ml95％乙醇中，搅拌至溶解，冰浴下滴加250mlNaClO溶液，逐渐有黄色沉淀析出，TLC监测反应，展开剂为PE∶EA(石油醚∶乙酸乙酯)＝5∶1。8h后反应完毕后，加水过滤，水洗得黄色沉淀，70％乙醇重结晶得产物22.64g，收率82.35％，反应式为电喷雾全扫描质谱分析，准分子离子[M+H]+m/z为137。mp：68.8～70.5℃。2、2-乙酰基-3甲基喹噁啉-1，4-二氧化物(乙酰甲喹，MAQO)的合成在250ml四口瓶中，加入0.05mol苯并呋咱后再加入0.12mol乙酰丙酮(分子量：100)，室温搅拌至溶解，室温水浴，滴加三乙胺(分子量101.19)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式I的喹噁啉‑1，4‑二氧类化合物，其几何异构体及其药物上可接受的其溶剂化物和/或其水合物：

【技术特征摘要】
1.具有通式I的喹噁啉-1，4-二氧类化合物，其几何异构体及其药物上可接受的其溶剂化物和/或其水合物：其中，R1为H(氢)、OH(羟基)、Cl(氯)；R2为H(氢)、OH(羟基)、NO2(硝基)；R3为H(氢)、OH(羟基)、Cl(氯)、NO2(硝基)、-OCH3(甲氧基)、-NC2H5(N，N-二甲氨基)。2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的喹噁啉-1，4-二氧类化合物、其异构体、其水合物或溶剂合物，优选地，所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料，具体地，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。3.权利要求1所述的喹噁啉-1，4-二氧类化合物的应用，所述应用为：在抗刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)感染及弓形虫感染引起的疾病中的用途。4.如权利要求3所述的应用，其所述的如式I所示的喹噁啉-1，4-二氧类化合物为以下化合物：如通式I所示的化合物，其中：R1为H(氢)，R2为H(...

【专利技术属性】
技术研发人员：张可煜，张厚双，王米，郑海红，王霄旸，费陈忠，张丽芳，刘迎春，王春梅，薛飞群，
申请(专利权)人：中国农业科学院上海兽医研究所中国动物卫生与流行病学中心上海分中心，
类型：发明
国别省市：上海,31